阿尔茨海默病免疫炎症机制的研究进展

米彩云 王虎平

(甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000)

阿尔茨海默病(AD)是常见的中枢神经系统疾病之一，以神经退行性病变为主，渐进性记忆缺失、整体认知障碍、行为异常等为主要临床表现，多影响60岁以上的中老年人群〔1〕。随着人口老龄化，AD患病率正逐渐上升，据相关机构研究预测〔2〕，到2050年我国AD患者人数将超过3 000万人，给家庭和社会带来了严重的经济负担。目前，AD的发病机制还不十分明确，没有确切有效的治疗方案，但其公认的主要病理特征是含有β-淀粉样蛋白(Aβ)的神经炎性斑块、tau蛋白异常磷酸化聚集形成的神经原纤维缠结(NFTs)和神经炎症〔3〕。据此，学者提出了诸多病机假说，其中针对免疫炎症学说，相关流行病学研究明确证实〔4，5〕，持续使用非甾体抗炎药可以降低AD发病率，非甾体抗炎药可以作为AD的预防性治疗方案。因此，近年来免疫炎症假说得到了广泛认可。

炎症反应是机体在内、外界损伤因子的刺激下，自行产生的一种防御性反应，是非特异性免疫的重要组成部分〔6〕。当机体识别到损伤因子时，会立即启动免疫性炎症反应，其目的为清除体内损伤因子，完成损伤部位组织修复。然而，如果炎症因子持续存在，就会逐渐发展成慢性炎症〔7〕。慢性神经炎症可通过炎性细胞增殖、活性氧(ROS)生成和广泛的DNA改变诱导细胞损伤〔8〕。大量实验研究表明〔9～12〕，神经炎症与AD的发生发展关系密切，它参与AD的病理过程。

1 MG在AD中的作用

MG是中枢神经系统的常驻免疫细胞，充当抗原呈递细胞的角色，并具有吞噬毒性产物、释放抗炎因子的作用〔26〕。在稳态下，MG处于静息状态，监测体内微环境，保证机体稳态。当中枢神经系统受损时，MG迅速被激活，释放抗炎因子，并能吞噬细胞碎片、改变分泌物(如抗淀粉样蛋白聚集素和NFT)以保护神经细胞，因此MG在预防炎症中具有保护神经元的作用〔27，28〕。但是，当炎症反应较剧烈时，MG会被过度激活，产生和释放炎症细胞因子、神经毒性物质。炎症细胞因子导致炎症反应增强，神经毒性物质直接损伤神经纤维，故大多数的研究将激活的MG划分为两种表型即促炎症表型(M1表型)和抗炎表型(M2表型)〔29，30〕。M1表型由脂多糖(LPS)刺激诱导，其特点是过度释放多种促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1β和IL-6等，并具有显著的吞噬能力。M2表型由IL-4、IL-10等刺激诱导，其特征是释放多种神经生长因子，如转化生长因子(TGF)-β、血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素样生长因子(IGF)-1、脑源性神经营养因子(BDNF)和神经生长因子(NGF)等〔31〕。故而，向M1表型的转变会加剧炎症反应，向M2表型的转变有助于神经损伤的修复和愈合。研究认为MG状态在促炎性M1表型和神经保护性M2表型之间没有明显的区分，根据刺激的性质和暴露于刺激之前的细胞原始激活状态，M1 和 M2 型标记的表达是交叉进行的〔32，33〕。

相关研究发现〔34〕，MG所介导的炎症反应在AD早期是有益的，因为活化的MG可以通过增加吞噬、清除和降解Aβ以减少聚集和沉淀。此外，MG还可以分泌一些可溶性细胞因子，如胶质源性神经营养因子(GDNF)，有利于受损神经元的存活。但随着病情的进展，Aβ的聚集会改变MG的转录表达水平〔35，36〕，造成清道夫受体(SR)、晚期糖化终末产物受体(RAGE)、甲酰基蛋白受体(FPR)-1等Aβ结合受体表达降低，IL-1β及TNF-α等促炎性细胞因子表达升高，从而导致MG对Aβ的清除能力降低和炎症上调，加重Aβ沉积。过度活化的MG也被证明能产生ROS自由基、一氧化氮(NO)和神经毒性物质，进一步损伤神经元〔37，38〕。在一项针对年轻和衰老转基因小鼠的研究中发现〔39〕，与健康年轻的大脑相比，衰老的大脑中激活的MG水平升高，这些MG与典型的促炎和抗炎细胞因子生物标记物(如TNF-α、IL-1β、IL-4、IL-6和IL-10等)的表达增加有关。

2 AS在AD中的作用

AS位于中枢神经系统，是大脑中最丰富的细胞，主要作用是维持离子平衡，为神经元提供营养，并在Aβ与神经元之间形成保护性屏障〔40，41〕。研究发现〔42〕，在AD炎症反应中，TNF-α和干扰素(INF)-γ共同刺激AS的活化，导致Aβ分泌增多，最终提高脑内Aβ的含量，同时，Aβ反过来又可激活AS，释放多种炎症因子，包括ILs、IFNs、TNFs、NO等，从而加重神经炎症反应。炎症因子的过度表达，又可能导致ROS的产生和AS的丢失，高水平的ROS可引起氧化应激，刺激Ca2+的释放，从而导致内质网应激，细胞器损伤，直至神经细胞凋亡〔43〕。有学者在痴呆患者大脑神经炎斑块中发现了丰富的胶质细胞，且分析显示AS增多的程度与认知障碍之间存在相关性〔44〕。另有报道指出〔45〕，AS除了能够产生Aβ外，还可以摄取和内化细胞外环境中的Aβ，并将这些 Aβ进行降解，这表明AS还具有神经保护作用。

3 促炎细胞因子在AD中的作用

促炎细胞因子与Aβ之间的相互作用是AD的主要特征。Aβ在大脑中的慢性沉积通过激活MG来驱动脑神经炎症，据报道〔46〕MG是AD中促炎细胞因子的主要来源，与MG表面结合的Aβ诱导促炎基因表达，并导致促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18的升高，从而导致tau高磷酸化和神经元丢失。

3.1IL-1β IL-1β是一种小的可溶性糖蛋白，是大脑中存在主要的促炎细胞因子，是AD疾病发生、发展的关键分子。IL-1β是由激活的MG和AS在细胞质中以前体蛋白(pro)-IL-1β的形式合成和释放，以应对各种刺激。pro-IL-1β无生物活性，必须经过天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(caspase)-1裂解才具有活性，而pro-caspase-1被称为炎症小体的胞质多蛋白复合物激活〔47〕。曾有文献报道〔48〕，可溶性寡聚Aβ(oAβ)通过ROS依赖性激活NLRP3炎症小体，促进小胶质细胞中pro-IL-1β向成熟IL-1β的转化。有证据表明〔49〕，Aβ寡聚体可诱导IL-1β成熟，增强神经毒性，增加caspase-1活性，从而增强氧化应激。但是，并非所有IL-1β所致炎症均与核苷酸结合寡聚化结构域样受体(NLRP)3和caspase-1有关，caspase-1缺陷小鼠也可发生IL-1β所导致的炎症疾病。此外，IL-1β可能在AD病理过程中发挥有益作用，在AD小鼠模型和细胞培养模型中，IL-1β的持续高表达通过调节MG依赖性斑块降解或促进非淀粉样蛋白APP的裂解，能够减少Aβ相关的病理学改变〔50〕。因此，IL-1β在AD发病中可能起着复杂的作用。

3.2IL-6 IL-6是一种促炎症分子，主要由激活的MG、不同脑区的AS产生。研究发现〔51〕，AD患者和大鼠模型中，IL-6在脑脊液和血浆中显著升高，尤其是在淀粉样斑块周围。许多研究已经探讨了IL-6与AD结合的分子机制，首先，IL-6在神经元中具有促进APP加工和产生的作用，同时，APP的羧基末端 105 个氨基酸可激活神经胶质细胞，从而增加IL-6的合成和释放〔52〕。IL-6的产生依赖于MG的TLR2-MyD88信号通路和人脑内皮细胞Jun N-末端激酶(JNK)-活化转录因子催化蛋白(AP)1信号通路的激活。其次，IL-6处理的海马细胞通过细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)5/p35诱导tau磷酸化或通路解除调控，促进NFT的形成〔53〕。再者，IL-6还可以激活Janus激酶(JAK)/信号传导及转录激活蛋白(STATs)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体和丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)-p38蛋白激酶都参与了神经元内tau蛋白的异常磷酸化〔29，54〕。此外，IL-6在神经炎症和神经退行性变中也起着复杂的调节认知功能的作用，研究证实〔55〕，在炎症条件下，由于衰老或炎症引起的神经元NADPH氧化酶的激活而产生过量的IL-6可能损害认知过程。

3.3TNF-α TNF-α是由胶质细胞、巨噬细胞和神经元产生的一种多效促炎性细胞因子，参与炎症反应和免疫应答。TNF-α在AD患者的大脑和血浆中显著升高，并且可诱导Aβ的产生，加重炎症反应〔56〕。报道〔57〕称当用腺相关病毒(AAV)载体在三转基因AD小鼠中慢性高表达神经元特异性TNF-α时，短期内细胞中Aβ增加，炎症和tau病理增强，长期内可导致神经元细胞死亡。该研究表明，TNF-α信号的过度表达可增强AD相关的病理学，并对神经元活性有害。

然而，对TNF-α的神经保护作用也有报道。例如，早在1995年〔58〕已经发现，在存在Aβ肽的情况下，用TNF-α预处理的解离的神经元培养物可通过NF-κB依赖性信号传导抑制ROS和Ca2+的积累，从而使细胞免于Aβ诱导的神经元死亡。也有报道称TNF-α对大鼠海马神经元具有营养作用，并能在丰富的原代神经元培养物中抵御谷氨酸、ROS和Aβ毒性〔59〕。此外，研究证明〔35〕鞘内的TNF-α水平与脑细胞凋亡和神经元降解呈负相关，人类神经元细胞与TNF-α的孵育导致bcl-2的产生，bcl-2是一种已知下调神经元凋亡的分子〔60〕。这些数据表明了TNF信号通路的复杂性，值得进行更多的研究以更好地了解AD背景下TNF-α的细胞特异性作用。

综上，尽管AD的确切病因病机尚未十分明确，但免疫炎症在AD病理过程中的作用已被证实。MG、AS、IL-1β、IL-6、TNF-α通过多种途径参与AD炎症反应的发生发展。炎症介质在AD中的作用是复杂的，我们对其认识还远未完成，今后应着重于深入研究其对AD病理的影响，阐明AD每个阶段中免疫炎症的变化，澄清防御性和致病性的发生机制，为阻止或延缓AD的发生、发展开辟治疗的新途径、新靶点。