血清炎性因子对老年NSCLC放射性肺炎的早期预测价值

王东娟 朱翠敏 吕喜英 林萍萍

(承德医学院附属医院肿瘤科，河北 承德 067000)

肺癌是常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率增长最快，而其中非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的80%以上，严重威胁患者生命健康〔1〕。肿瘤放射治疗主要是通过放射线治疗肿瘤的局部治疗手段，对非手术治疗的局部晚期NSCLC、存在纵隔淋巴结转移及术后侵犯胸膜，仍以放疗为主要治疗手段，而针对部分晚期NSCLC仍需放射治疗以延长生存时间〔2,3〕。研究显示，13%～37%行根治性放疗的NSCLC患者会发生放射性肺炎(RP)，而造成严重后果〔4〕。RP轻者无明显症状，而重者可导致呼吸功能障碍，肺广泛纤维化，甚至出现呼吸衰竭〔5,6〕。同时，RP限制了肿瘤的放疗剂量，很大程度上降低了放疗效果〔7〕。因此，及早发现且干预RP是直接影响预后的重要因素，寻找早期预测RP发生的生物学标志物是临床亟待解决的问题。本文旨在探讨血清炎性因子对老年NSCLC患者RP早期预测价值，为预防和治疗RIP提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择承德医学院附属医院于2019年1月至2021年1月收治的老年NSCLC患者97例。纳入标准：(1)经病理学证实为NSCLC；(2)年龄≥65岁；(3)临床资料完整；(4)临床分期Ⅲ～Ⅳ期；(5)签署知情同意书。排除标准：(1)其他类型肺癌者；(2)其他恶性肿瘤者；(3)放疗或手术禁忌者；(4)精神疾病者。其中男57例，女40例；年龄65～79岁，平均(72.31±5.42)岁；临床分期：Ⅲ期72例，Ⅳ期25例；鳞癌49例，腺癌35例，其他13例；根据是否发生RP分为RP组28例与无RP组69例。两组性别、年龄、临床分期和病理分型无明显差异(P>0.05)。见表1。

表1 RP组与无RP组一般资料比较

1.2治疗方法 采用调强放疗，CT模拟定位扫描，扫描层间距3 mm；在Varian Eclipse DX计划系统 勾画靶区设计计划，勾画靶区和脊髓、心脏、食管、肺等重要器官。大体靶区(GTV)为影像学上可见肿瘤(包括纵隔淋巴结和肺内病灶)；临床靶区(CTV)为GTV外扩8 mm(腺癌)或6 mm(鳞癌)，支气管方向外放13 mm，包括部分淋巴引流区；计划靶区(PTV)为相应的CTV外扩6～10 mm；照射野利用射野方向观视功能设计；应用放射治疗计划剂量体积直方图和等剂量曲线，结合危及器官受量和肺功能状态评价确定治疗计划；而其中放疗剂量60～70 Gy/30～35次，6～7 w。所有患者完成6个月随访，统计RP发生情况。

1.3RP评价标准 应用欧洲肿瘤治疗研究协助组和美国肿瘤放射治疗协作组诊断分级标准作为肺放射损伤分级标准，有肺炎症状与体征，尤其是射野区域与胸部CT显示一致的弥漫性片状密度升高影，确诊为RP。其中以同治疗前相比症状体征无明显变化为0级；以轻微咳嗽、用力时气短为1级；以轻微用力时呼吸困难但静息时消失、持续性咳嗽需给予麻醉性镇咳药为2级；以临床或放射影响证实的急性肺炎、静息时气短、严重咳嗽、麻醉性镇咳药无效为3级；以持续吸氧辅助通气、严重呼吸功能不全为4级。RP诊断时需排除肺内病变进展、肺内感染且相关症状分级较治疗前至少增加1级，以≥2级判定为RP。

1.4血清炎性因子测定 采集患者外周静脉血6 ml，10 cm离心半径、2 000 r/min离心10 min，收集上清液(血清)，置于-70℃下保存待测。血清降钙素原(PCT)水平采用电化学方法测定，血清C反应蛋白(CRP)水平采用免疫比浊法测定，血清白细胞介素(IL)-6水平采用酶联免疫吸附试验测定，严格依据试剂盒说明书标准测定。人PCT试剂盒、人CRP试剂盒、人IL-6试剂盒(武汉明德生物科技股份有限公司)。

1.5统计学方法 采用SPSS25.0软件进行χ2检验、t检验、单因素方差分析、LSD检验及Logistic回归分析。采用受试者工作特征(ROC)曲线，计算曲线下面积(AUC)。

2 结 果

2.1RP组与无RP组血清炎性因子比较 RP组血清PCT、CRP和IL-6水平高于无RP组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 RP组与无RP组血清炎性因子比较

2.2RP患者不同分级血清炎性因子比较 3级和4级RP患者血清PCT、CRP和IL-6水平高于2级，且4级RP患者高于3级，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同分级RP患者血清炎性因子比较

2.3血清炎性因子对RP诊断价值 经ROC曲线分析，PCT对PR诊断灵敏度为75.00%，特异度为58.33%，AUC为0.964，截断值为1.473 ng/ml；CRP对PR诊断灵敏度为66.67%，特异度为46.15%，AUC为0.881，截断值为6.102 mg/L；IL-6对RP诊断灵敏度为60.00%，特异度为38.46%，AUC为0.825，截断值为69.382 ng/L。见图1。

图1 ROC曲线分析血清炎性因子对RP诊断价值

2.4多因素Logistic回归分析RP影响因素 PCT、CRP和IL-6为影响RP独立危险因素。见表4。

表4 多因素Logistic回归分析RP影响因素

3 讨 论

随着老龄化加剧，NSCLC发病率呈不断上升趋势，且患者病死率较高，不仅威胁患者生命健康且影响患者生存质量〔8，9〕。放射治疗是NSCLC患者的一种重要治疗手段，但其带来的不良反应和并发症也相应增加，而随着放疗技术的不断发展，正常肺组织的损伤在一定程度上降低〔10～12〕。调强放疗作为先进的一种放疗技术能够提高局部生存率和控制率，从而减轻正常组织器官损伤，在NSCLC中能提供等剂量曲线图、DVH参数等多个物理学参数评估放疗计划，具有较大的优越性〔13，14〕。但RP仍为放疗后主要并发症之一。在胸部放疗中，RP发生在治疗后1个月和6个月，通常在放疗完成后3个月，放射性肺改变通常在照射野中观察到，但也可能出现在肺的其他部位〔15〕。临床症状包括胸部不适和胸膜痛、低热、呼吸困难、干性和持续性咳嗽。目前，尚无标准的实验室测试明确识别RP。本研究表明，老年NSCLC患者RP发生率较高。

研究显示，RP的主要特征有纤维基质合成、纤维母细胞增殖、炎性因子异常表达、内皮细胞损伤及肺泡上皮细胞损伤，与这些特征相关的炎性因子与RP的发生关系紧密〔16〕。炎性细胞局灶性浸润肺间质是RP的主要病理特征，但其具体机制尚未完全阐明，认为可能是由于辐射造成肺间质成纤维细胞、肺泡巨噬细胞和肺泡上皮细胞激活，从而产生和分泌大量炎性因子，介导间质细胞炎性反应。研究表明，炎性因子持续生成，可造成肺组织持续急性或延迟性的损伤〔17〕。PCT主要是由116个氨基酸组成的一种糖蛋白，能够被蛋白水解酶切割成活性激素。血清PCT含量在正常生理条件下很少，而当出现细菌感染时体内PCT水平迅速上升，且与感染程度呈正相关〔18〕。PCT被认为是有价值的一种炎症标志物，且与感染程度及预后关系紧密。CRP是一种急性时相反应蛋白，在各种组织损伤、急性炎症中均明显上升〔19〕。IL-6在肺实质中主要由肺泡巨噬细胞等多种细胞合成，具有多种生物学活性，测定血液循环中IL-6水平能够用于肺组织的炎性状态判断〔20〕。本研究表明，老年NSCLC患者RP分级越高，血清PCT、CRP和IL-6水平越高；PCT、CRP和IL-6对RP诊断灵敏度良好，且为影响RP独立危险因素。

综上所述，血清PCT、CRP和IL-6水平在老年NSCLC患者RP中高表达，且为影响RP独立危险因素，对早期预测RP灵敏度良好。