应用超声新技术评价蒽环类药物对中老年乳腺癌患者左室功能的影响

张铭轩 李晓东 裴莉平 姜舒 张永飞 王小丛

(1吉林大学白求恩第一医院 1心脏超声科，吉林 长春 130012；2肿瘤科)

乳腺癌是全世界女性发病率最高的肿瘤。研究表明，中老年是乳腺癌发病的高峰期〔1〕。蒽环类化疗药物是治疗恶性肿瘤最有效的化疗药物之一，但在抗肿瘤的同时，会对心脏产生明显的毒副作用，导致不可逆的心肌损伤〔2〕。早期评价乳腺癌化疗患者心脏损害并及时给予干预至关重要〔3〕。监测乳腺癌化疗心脏毒性的方法众多，超声心动图是应用最广泛、操作简便且患者较易接受的一项检查。传统超声指标左心室射血分数(LVEF)只有在严重受损时才会下降，错过了最佳干预时机。近来研究表明应用二维斑点追踪技术测量左心室整体纵向应变能提早发现心肌收缩功能细小变化〔4〕。然而，二维斑点追踪技术常用指标如左室整体纵向应变(GLS)具有负荷依赖性，而应用左室压力应变环测量心肌做功参数考虑到后负荷影响，结果更为准确直观。本研究拟分析左室压力应变环技术对接受蒽环类化疗药物中老年乳腺癌患者不同化疗周期后左心室心肌做功水平及其临床价值。

1 资料与方法

1.1研究对象 选取2020年12月至2021年7月就诊于吉林大学白求恩第一医院乳腺外科和肿瘤科乳腺癌组经粗针穿刺活检确诊为乳腺癌并应用蒽环类药物化疗的患者40例，均为女性，年龄53～71岁，平均(60.9±7.9)岁，每21 d为1个周期，接受6个周期化疗，分别于化疗前(T0)和每个化疗周期后(T1～T6)进行超声心动图检测，排除5例早期失访及8例图像质量较差者，最终纳入27例。另选取27例行常规体检的女性患者作为对照组，年龄54～71岁，平均(61.4±11.1)岁。纳入标准：经粗针穿刺活检明确为乳腺癌；治疗前经影像学检查证实无远处转移，未接受过化疗、放疗及内分泌治疗；LVEF>55%；窦性心律〔心率(HR)60～100次/min〕；二维超声心动图图像质量良好，左室内膜缘能清晰显示。排除标准：各种类型的心律失常如房室传导阻滞等；各种器质性心脏疾病，包括各类心肌病、高血压性心脏病、冠心病、风湿性心脏病等；各类自身免疫性疾病及糖尿病等其他系统疾病导致的心功能损害，如肥胖或肺气肿等导致图像质量不良等因素；LVEF基线值<50%；既往有化疗病史，拒绝配合者。所有受检者知情同意，本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。两组年龄、身高、体重、体表面积(BSA)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、HR差异无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

1.2仪器 采用GE vivid E95型号超声诊断仪，配备M5Sc心脏探头。

1.3图像采集 患者仰卧位平静状态下测量肱动脉血压，新建病例，输入姓名、性别、年龄、身高、体重及血压；连接心电3肢端导联，确保曲线稳定；患者取左侧卧位；点击Probe键选择M5Sc探头，调节二维图像帧频>40帧/s；存储左室长轴切面，心尖三腔心、四腔心、两腔心切面，窦性心律3～5个心动周期；要求二维图像切面标准稳定，包括完整的左室壁信息，心内膜可见，心尖三腔心切面清晰显示主动脉瓣及二尖瓣，为了确保数据的准确性，应尽量避免影响心肌斑点的伪影；采集左室流出道(五腔心)及二尖瓣口(四腔心)频谱，四腔心室间隔侧和侧壁侧组织多普勒显效(TDI)图像；采集的所有图像HR尽量保持一致，最大差值<5次/min。

1.4图像分析 在左室长轴切面测量左室舒张末期内径(LVEDd)，应用Simpson双平面法测得LVEF，后间隔侧二尖瓣瓣环收缩期峰速(S′-PostSept)、左室侧壁二尖瓣瓣环收缩期峰速(S′-Lat)。选择左室流出道频谱，确定主动脉瓣开放(AVO)、主动脉瓣关闭(AVC)；选择二尖瓣频谱，确定二尖瓣开放(MVO)、二尖瓣关闭(MVC)；选择心尖三腔、四腔、两腔心切面，点击Measure，点击自动功能成像(AFI)，手动调节边界后点击Process，得到GLS、达峰时间离散指数(PSD)，点击Myocardial Work，再次调节AVO、AVC、MVO、MVC的位置，分析后得出整体做功指数(GWI)、整体有效功(GCW)、整体无效功(GWW)、整体做功效率(GWE)。

1.5统计学方法 采用SPSS26.0统计软件进行t检验、F检验、Pearson相关分析。

2 结 果

2.1两组各时点常规超声心动图参数比较 两组T0时LVEDd、LVEF、S′-PostSept、S′-Lat差异无统计学意义(均P>0.05)，病例组T1～T6时与T0时差异无统计学意义(均P>0.05)，见表2。

2.2两组各时点应变参数及心肌做功参数比较 T0时两组GLS、PSD、GWI、GWE、GCW、GWW差异均无统计学意义 (P>0.05)；病例组T3～T6时与T0时相比，GLS、GWI差异有统计学意义(P<0.05)，且GLS绝对值及GWI随化疗周期整体呈下降趋势；病例组T2～T6时与T0时相比，GCW差异有统计学意义，且随化疗周期整体呈下降趋势；病例组T1～T6时与T0时相比，PSD、GWE、GWW差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.3心肌做功参数与GLS的相关性 GLS绝对值与GWI、GCW呈中等程度正相关(r=0.53、0.54，均P<0.01)；与GWE呈弱正相关(r=0.28，P<0.01)；与GWW呈极弱负相关(r=-0.15，P=0.04)。见图1。

图1 乳腺癌化疗患者 GLS 与 GWI及GCW的相关性

3 讨 论

乳腺癌发病率逐年上升，严重威胁女性健康〔5〕，蒽环类化疗药物是乳腺癌术后常规治疗方式，但其所造成的心脏损伤呈进展性且不可逆转，主要机制为在心肌细胞线粒体内触发铁蓄积，破坏线粒体膜等脂质膜，刺激活性氧生成，使得心肌细胞能量代谢障碍，最终细胞死亡。心肌细胞不可再生，这种具有剂量依赖性且在细胞水平上不可逆的损伤被称为I型癌症治疗相关性心功能障碍(CTRCD)。早期发现和及时治疗可预防左室重构和进展为心力衰竭〔6，7〕。

超声心动图是癌症治疗过程中评估患者心脏功能的首选方法。改良Simpson法测得LVEF作为传统方法已被广为使用。专家共识指出LVEF下降>10%且<53%为CTRCD〔8〕。然而LVEF并不能显示亚临床心脏损害，降低时往往心脏损伤已较为严重。这可能与心脏代偿能力强大及LVEF测量本身的局限性有关。

二维斑点追踪技术测得GLS是早期检测亚临床左室功能障碍的最佳形变参数，与基线相比降低10%～15%即为异常〔4，9～11〕。Murai等〔12〕研究表明GLS具有负荷依赖性，因而后负荷增加所导致的GLS减低并不完全表示左室收缩能力下降。化疗药物不仅会损伤心肌，对大动脉管壁也会造成损伤，甚至引起高血压〔13〕；同时，静脉注射化疗药物、化疗所引起的呕吐、腹泻等，均会导致负荷的改变。

1979年Suga〔14〕研究表明有创方法测量的左室压力容积环面积能够真实反映心肌做功及其耗氧量。Russell等〔15〕研究了一项无创的左室压力应变环来代替有创测量，并发现二者良好的相关性。应用压力应变环测量左心室心肌做功基于二维斑点追踪技术，考虑了后负荷对于左室收缩功能的影响，且在GLS仅测量心肌纤维形变的基础上，经正电子发射断层扫描通过葡萄糖代谢证实，压力应变环面积能够反映心肌做功、心肌耗氧量及能量代谢，因而更为直观、准确〔16〕。

本研究结果与吴秋玲等〔17〕的研究结果趋势相近。GWI、GCW总体随化疗周期有下降趋势，表明左室心肌做功能力随着化疗周期延长和药物剂量的累积而减低，这与氧化应激导致心肌细胞能量代谢障碍及细胞死亡有关。本研究中T1～T3时GLS、GWI、GCW下降幅度较大，与随访过程中患者主诉症状一致，可能与患者首次使用蒽环类药物，心肌未能很快适应化疗药物有关；T5时GLS与GCW水平有小幅度提升，可能是由于部分患者于T4时结束后更换化疗药物种类，由心肌毒性较重的蒽环类转变为毒性较轻的紫杉醇类，使得心肌细胞得以缓冲和适应。研究表明GCW能够敏感反映出左室心肌纤维化，在肥厚型心肌病中能够预测左室心肌纤维化〔18〕。本研究结果表明蒽环类药物积聚于心内膜毛细血管中，引发局部或弥漫的心肌纤维化是此类药物主要的作用机制。研究表明〔19〕，在没有结构性心脏病或心血管危险因素的正常个体和有心血管危险因素的个体中，整体左室心肌做功效率值相似。本研究结果说明即使其他指标提示患者早期化疗心肌做功已出现异常，但LVEF未明显降低，在心肌代偿运动情况下，做功效率也不会减低。另一项研究表明GWW增加主要是心律失常(如左束支传导阻滞)、室壁运动不同步所致。而本研究患者化疗过程中少有心律失常发生，故GWW未增加〔20〕。本研究中GWI、GCW与GLS绝对值呈正相关，进一步说明心肌做功是在斑点追踪技术上发展而来的，能够很好反映化疗所带来的亚临床心脏损伤。

本研究存在局限性：(1)纳入的样本量较少，准确性需通过扩大样本量来提高；(2)未能对患者进行长期随访，不能评估患者心脏的慢性损伤及预后；(3)压力应变环对图像质量要求较高，本研究所有患者为女性，有乳腺遮挡，图像普遍较男性差；部分患者癌症位于左乳，切除后局部组织构成发生改变，瘢痕形成，对图像质量造成影响。

综上，左室压力应变环能够有效评估老年乳腺癌患者接受蒽环类药物化疗时随化疗周期的心肌做功改变，发现亚临床心肌损害，为指导临床提早应用心肌保护药物提供新方法。