抗血小板聚集联合抗凝治疗对大动脉狭窄所致急性后循环脑梗死的临床疗效及安全性

高琳 曾瀛 邓歆波 陈勇 丁丹 冷辉林

(宜春市人民医院神经内科，江西 宜春 336000)

缺血性脑梗死又称脑卒中，是因局部脑血管阻塞或狭窄，血液流通受阻导致脑组织缺血缺氧，造成神经功能损伤的表现。缺血性脑梗死中老年群体具有发病率较高，起病急、致残率高及死亡率高等特点〔1〕。如未得到有效治疗干预，会严重影响患者生活自理能力，降低患者生活质量，或造成患者死亡。脑部血供主要由前循环与后循环构成，在急性脑梗死中后循环脑梗死约占20%〔2〕。后循环中的椎基底动脉系统梗死会对小脑、脑干等神经核团造成损伤，同时常累及生命中枢，临床诊断及治疗更加困难〔3〕。急性脑梗死溶栓治疗的效果已得到了临床广泛认可，但对于已过溶栓时间窗或因其他因素无法行溶栓治疗的患者，治疗方案尚未形成统一共识〔4〕。2018版《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》〔5〕中提出对于急性缺血性脑卒中在给予抗血小板治疗的同时使用凝血酶抑制剂，如阿加曲班。但抗凝方案在脑梗死治疗中的应用仍有争议，其安全性及有效性尚需进行大量的实证研究。本研究拟分析抗血小板聚集联合抗凝治疗对大动脉狭窄所致急性后循环脑梗死的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择宜春市人民医院2019年1月至2020年12月收治的首发性急性后循环脑梗死患者80例。纳入标准：(1)首次发病48 h内入院治疗；(2)符合中华医学会《第四届脑血管疾病会议制定》中脑梗死的诊断标准，且经影像学检查证实；(3)梗死部位为后循环供血区，后循环动脉严重狭窄者(椎动脉开口入颅段，基底动脉狭窄>50%者)；(4)能配合治疗和评估。排除标准：(1)脑梗死发生前存在神经功能缺损和认知功能障碍者；(2)有颅内出血和血肿者；(3)存在凝血功能障碍者等血液疾病者；(4)入院后行溶栓治疗者；(5)有抗凝、抗血小板聚集药物禁忌者；(6)经 CYP2C19 基因检测,氯吡格雷慢代谢者。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及其家属知情并同意参与研究。

80例患者采用随机数量列表法分为对照组与研究组，每组40例，两组性别、年龄、脑梗死部位、合并基础疾病及临床体征等一般资料无明显差异(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较(n,n=40)

1.2方法 所有患者入院后完善相关检查，给予清除氧自由基、改善血液循环、降血糖、降压、抑酸保护胃黏膜及营养神经等基础对症治疗。对照组给予阿司匹林与氯吡格雷片双抗治疗，阿司匹林(拜耳医药保健有限公司，批号：J20130078，规格：100 mg/片)口服，100 mg/次，1次/d；氯吡格雷片(赛诺菲制药有限公司，批号：J20130083，规格：75 mg/片)口服，75 mg/次，1 次/d，连续治疗14 d。研究组给予阿司匹林与阿加曲班，阿司匹林用法同对照组，阿加曲班(天津药物研究院药业有限责任公司，批号：H20020918，规格：每支20 ml∶10 mg)静脉滴注，前2 d每天使用 6 支，500 ml 生理盐水稀释，24 h持续静脉滴注，治疗后12 d每天早晚各1次，1 支/次，分别以 250 ml 生理盐水稀释，每次以3 h持续静脉滴注。两组治疗14 d后均给予继续单用阿司匹林治疗，用法同上，治疗过程中如果患者发生出血情况需立即停止使用抗凝、抗血小板聚集药物。

1.3观察指标 对比两组治疗前后神经功能缺损情况、治疗有效率、治疗安全性及预后情况。

神经功能缺损评价：采用美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)神经功能缺损评分评估患者治疗前(T0)、治疗第7天(T1)、第14天(T2)及1个月后(T3)神经功能缺损情况，NIHSS主要从意识、 视野、忽视症、凝视、最佳语言、共济失调、感觉、构音障碍、面瘫、上肢运动及下肢运动11个方面进行评价，总分0～42分，分值与神经功能缺损的严重性呈正比。

疗效评价：出院时评估患者治疗效果，治愈：患者治疗后无瘫痪、意识障碍、肢体运动障碍等后遗症，工作与生活不受影响，NIHSS评分减少>90%；显效：治疗后患者存在轻微的语言障碍、肢体麻木等轻微后遗症，45%

预后情况：采用改良Rankin量表(MRS)与改良Barthel指数(MBI)量表分别评价患者治疗后预后情况与日常生活能力。MRS根据患者治疗后症状情况评分0～5分，分数越低，预后越好。MBI从大小便控制、梳洗、如厕、活动等10个生活自理能力方面进行评价，总分0～100分，分数越高说明生活能力越好。

安全性评估：对比两组T0、T1、T2时凝血功能相关指标，包括活化部分凝血酶时间(APTT)、血浆纤维蛋白原(FIB)及凝血酶原时间(PT)；同时观察记录两组14 d 内牙龈、脑、鼻和结膜出血、皮下出血点、血尿及黑便或便血等不良出血发生情况。

1.4统计学方法 采用SPSS20.0统计学软件进行t检验和χ2检验。

2 结 果

2.1两组治疗前后NIHSS评分比较 两组随着治疗时间的推移NIHSS评分均呈下降趋势，且T1、T2、T3时均显著低于T0时(P<0.05)；两组T0、T1时NIHSS评分比较无明显差异(P>0.05)，研究组T2、T3时显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后NIHSS评分比较分，n=40)

2.2两组治疗效果比较 研究组治疗有效率(92.5%，治愈13例、有效17例、显效7例、无效3例)显著高于对照组(80.0%，治愈10例、有效15例、显效7例、无效8例；t=15.684，P=0.000)。

2.3两组治疗后MRS、MBI评分比较 研究组治疗后MRS、MBI评分〔(2.06±0.45)、(85.67±10.49)分〕优于对照组〔(3.15±0.63)、(76.19±8.49)分〕，差异显著(t=3.547、19.583，均P=0.000)。

2.4两组治疗前后凝血功能相关指标比较 两组T1、T2时PT水平较T0时明显升高，APPT、FIB水平明显降低(P<0.05)，两组T0、T1、T2时PT、APPT、FIB水平无明显差异(P>0.05)，见表3。

2.5两组不良出血发生情况比较 对照组14 d内发生2例牙龈，不良出血发生率为5.0%;研究组发生1例牙龈、1例鼻和结膜出血，不良出血发生率为5.0%；两组不良出血发生率无明显差异(P>0.05)。

3 讨 论

急性后循环脑梗死主要因动脉硬化性血栓所致，同时血栓的形成会增加血小板应激活性，促进血栓素合成，而血栓素是一种花生四烯酸的代谢产物，具有促进血管平滑肌收缩作用〔6〕。目前临床治疗急性后循环脑梗死方法主要有溶栓治疗、血管内治疗、抗凝治疗、抗血小板治疗及手术治疗等〔7〕。氯吡格雷联合阿司匹林双抗治疗在急性脑梗死患者中的治疗效果已得到临床的广泛认可。在急性脑梗死治疗中使用肝素抗凝可能增加患者的出血风险，因此国内外脑梗死诊疗指南均不推荐使用肝素抗凝治疗〔8〕。近年来，以阿加曲班为代表的多种新型抗凝药物在心脑血管疾病治疗中得到应用。阿加曲班具有高选择性，能直接抑制凝血酶，从而抑制血小板聚集、黏附，并进一步加强多种凝血因子的活化抑制〔9〕。阿加曲班不会影响丝氨酸蛋白酶的活性，具有见效快，作用时间短，出血风险小等优点，但其在急性脑梗死中的治疗仍具有一定争议〔10〕。现有相关研究提示抗血小板联合阿加曲班(抗凝)治疗急性脑梗死相对于单抗血小板治疗能更好控制脑梗死急性期的进展，且不会增加出血风险〔11〕。但目前阿加曲班联合单抗治疗与双抗治疗大动脉狭窄导致的后循环脑梗死效果尚无对比性研究。

本研究结果提示，阿司匹林联合阿加曲班与阿司匹林联合氯吡格雷均能有效改善患者临床症状，降低NIHSS评分，但前者相较于后者对患者后期神经功能缺损的改善效果更加明显。同时能获得更好预后，阿司匹林联合阿加曲班提升患者日常生活活动能力优于阿司匹林与氯吡格雷，且治疗效果更佳显著。阿司匹林是一种常规抗血小板药，其作用机制是通过与血小板内花生四烯酸的氨基酸残基结合不可逆地抑制血小板的环氧化酶活性，阻止血栓素A2生成，从而减少血栓形成，以达到治疗的作用〔12〕。阿加曲班与阿司匹林联合使用，能同时起到抗凝与抗血小板作用，能更有效降低凝血酶活性，防止继发性血栓的形成，有利于改善脑组织的侧支循环〔13,14〕。在改善缺血半暗带的供血方面，阿司匹林联合阿加曲班可有效抑制局部凝血酶，增加局部血液供应，降低高凝状态，有利于持续性保护缺血半暗带，降低患者神经功能的损伤〔15,16〕。

在治疗安全性方面，本研究结果提示抗凝治疗不会增加患者出血风险，具有良好的安全性。这是因为阿加曲班为凝血酶抑制剂，可能具有直接抑制血块中的凝血酶、起效快、作用时间短、出血倾向小、无免疫源性等潜在优点〔17,18〕。

综上，大动脉狭窄所致急性后循环脑梗死给予抗血小板聚集联合抗凝治疗，能有效减轻患者神经功能缺损，提升患者生活自理能力和治疗有效率，且不会增加患者出血风险，安全有效。