血清维生素D水平与老年缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血转化的影响

杨国涛 张海柳 李聪慧 王文慧 王春雨 董爱勤 王芳

(沧州市中心医院神经内三科，河北 沧州 061000)

缺血性脑卒中是一种以局灶性神经功能缺损为基本特征的脑部血管疾病，占全球脑卒中的70%～80%，是最常见的脑卒中类型〔1〕。出血转化是脑卒中自然病程的一部分，也是缺血性脑卒中有效治疗方法、静脉溶栓的常见严重并发症，发生率为10%～40%〔2〕。维生素D被公认为调节钙磷平衡和骨代谢的重要因素，且其在心脑血管、代谢性及免疫方面也发挥了重要作用。其代谢产物25-羟基维生素D〔25(OH)D〕可稳定存在于血液循环中，因此是临床评估维生素D的重要指标。研究指出，缺血性脑卒中患者机体内存在明显的维生素D缺乏现象，且血清25(OH)D水平与病理状态负相关，最新研究认为高水平的维生素D在减缓脑卒中患者功能障碍及缩小脑卒中缺血体积中发挥重要作用〔3〕。本研究旨在探讨维生素D在老年缺血性脑卒中患者中对溶栓后出血转化的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年7月至2019年6月沧州市中心医院神经内科收治的接受静脉溶栓的老年缺血性脑卒中患者79例，其中男43例，女36例，平均年龄(72.30±10.02)岁。纳入标准：①临床诊断为缺血性脑卒中；②发病4.5 h内静脉溶栓适应证者；③临床资料完整；④知情同意。排除标准：①脑出血或颅脑损伤者；②近期服用过维生素D者；③血管内介入治疗者(如机械取栓、动脉溶栓、桥接治疗等)。本研究已获得医院伦理委员会批准。

1.2资料收集 收集患者基线资料(年龄、性别、身高、体重、合并疾病及病史、抗栓或抗凝药物服药史)。所有患者入院24 h内测量血压，在静脉溶栓治疗24 h内抽取空腹静脉血测定血清25(OH)D及各血生化指标水平〔白蛋白(ALB)、血浆同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)〕。采用美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)进行病情严重程度分级。

1.3研究分组 根据空腹血清25(OH)D水平进行分组，采用二分法(中位数，15 μg/L)将患者分为高25(OH)D组(≥15 μg/L)41例和低25(OH)D组(<15 μg/L)38例。

1.4出血转化诊断标准 脑梗死发生过后静脉溶栓前头颅CT未发生出血，而溶栓后48 h内复查头颅CT或磁共振成像(MRI)检查时出现颅内出血现象〔4〕。

1.5统计学方法 采用SPSS19.0软件进行t检验、χ2检验及二元Logistic回归分析。

2 结 果

2.1不同25(OH)D水平患者基线资料比较 两组性别、体重指数(BMI)、合并疾病史、抗栓或抗凝药物服用史、血压、Hcy水平差异无统计学意义(P>0.05)；血清25(OH)D水平、ALB、血清钙、hs-CRP及血糖水平差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2静脉溶栓后出血发生率比较 低25(OH)D组静脉溶栓后出血发生率〔8例(21.05%)〕高于高25(OH)D组〔2例(4.88)%〕，差异有统计学意义(χ2=4.667，P=0.031)。

2.3多因素Logistic回归分析 以静脉溶栓后是否发生出血转化为因变量，将基线资料中有统计学意义的变量作为协变量纳入多因素Logistic回归分析，校正混杂因素后，结果显示，血清25(OH)D水平的降低是缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血的独立危险因素，见表2。

表2 溶栓后出血独立危险因素多因素回归分析

3 讨 论

缺血性脑卒中是我国，特别是北方地区的高发疾病，具有发病率高、致残率高、死亡率高的特点〔5〕。出血转化是静脉溶栓的常见后遗症，也是引起患者病情恶化的重要原因。出血转化的发生机制较为复杂，以血脑屏障的破坏为关键因素，多种细胞因子和血液成分穿过血脑屏障入脑造成机体内高炎性状态和高氧化应激，进而增加出血转化的风险〔6〕。近年研究表明，维生素D除了在维持机体钙磷平衡及骨代谢中发挥重要作用，还参与多种心血脑疾病的发生〔7〕。25(OH)D是维生素D在血液中的主要存在形式，其半衰期长且浓度稳定，因此血清25(OH)D水平是反映人体维生素D的公认最佳指标。

国际上通常将25(OH)D≥30 μg/L定义为正常，将25(OH)D<20 μg/L定义为维生素D缺乏症，两者之间为不足〔8〕。据统计，维生素D的缺乏在全球范围内普遍存在，相关调查显示我国老年人群中维生素D缺乏比例高达70%～90%。有数据表明超过60%的缺血性脑卒中患者缺乏维生素D，但在老年人群中缺血性脑卒中的相关调查较少〔9〕。本研究发现溶栓后出血转化的老年患者血清25(OH)D水平普遍低于20 μg/L，缺乏或不足率为81.01%，因此本研究将其中位数15 μg/L为分界进行比较。

维生素D不仅参与机体的钙磷代谢，还是脑卒中患者神经功能和短期功能结局的独立预测标志物。研究发现25(OH)D水平与急性脑梗死患者的梗死体积负相关〔10〕。本研究显示血清25(OH)D降低是老年缺血性脑卒患者静脉溶栓后出血转化的危险因素。

25(OH)D在溶栓后出血转化中的作用机制尚不明确，本研究发现低25(OH)D水平组中表达了高水平hs-CRP、低水平血清钙，推测或可通过以下两个方面：①降级机体炎症反应，hs-CRP是提示机体炎症状态的重要指标，也是加重神经功能损伤的诱因，25(OH)D可通过刺激机体下调促hs-CRP等促炎因子的表达来发挥抗炎作用，进而缓解机体因血脑屏障破坏形成的炎症状态〔11，12〕。相关动物实验证实补充1，25(OH)D3后，缺血再灌注损伤小鼠的炎症反应有所缓解〔13〕。②维生素D参与机体钙磷代谢，研究证实低血清钙水平会影响凝血功能造成血管张力的增加及血压的升高〔14〕；还有研究认为低血清钙水平可增加脑出血扩大风险〔15〕。本研究结果显示低血清钙患者发生出血转化的概率高于高血清钙患者。

NIHSS评分越高的患者病情越严重，出血转化的发生风险越高，相关研究发现接受阿替普酶溶栓治疗的脑卒中患者NIHSS评分与出血转化的发生风险正相关，同时NIHSS的高评分往往也提示患者的不良预后〔16〕。本研究显示NIHSS高评分也是静脉溶栓后出血转化的独立危险因素。

本研究还存在一些不足：①样本来源较少，入选的对象存在一定偏倚；② 25(OH)D是否对不同位置出血的患者有相应影响，尚不可知，有待后续研究；③本研究为观察性研究，未对患者25(OH)D水平进行干预，后续研究可通过补充维生素D观察患者是否获益等方式进行进一步验证。

综上，溶栓前血清25(OH)D水平越低，患者静脉溶栓后出血转化的风险越大，低血清25(OH)D水平是出血转化的独立危险因素。在发病早期检测血清25(OH)D水平有利于对老年缺血性脑卒中静脉溶栓出血转化风险分层。