复方大承气汤治疗粘连性肠梗阻的Meta分析和试验序贯分析

熊雅雯，王 颖，林 凡，朱 莹

1.湖南中医药大学(湖南 长沙 410208) 2.湖南中医药大学第一附属医院(湖南 长沙 410007)

粘连性肠梗阻(Adhesive Intestinal Obstruction，AIO)是指因各种原因引起腹腔内肠粘连而导致内容物在肠道中不能顺利通行的一种疾病，引起腹痛、腹胀、呕吐、停止排气排便等一系列症状[1]，给患者带来了巨大的身心负担。AIO相当于中医内科学的腹痛、积聚、关格、结胸、肠结等范畴，中医学在该类疾病的治疗中积累了丰富的经验，中医药有望成为治疗AIO的新举措。本研究旨在以复方大承气汤为对象，采用Meta分析和试验序贯分析的方法系统评价复方大承气汤联合常规方案治疗AIO的临床疗效，为本方的临床应用提供循证依据。

1 资料与方法

1.1文献检索检索CNKI、VIP、WanFang、PubMed、Embase、the Cochrane Library数据库，检索复方大承气汤治疗AIO的临床试验，时限为建库至2021年3月。中文检索主题词包括：复方大承气汤、粘连性肠梗阻；英文检索主题词包括：compound Dachengqi decoction、adhesive intestinal obstruction。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①研究方法：随机对照试验；②纳入对象：符合AIO的基本诊断[2]，且基本资料具有可比性；③干预措施：试验组为复方大承气汤联合常规方案，对照组采用常规方案，两组疗程一致；④结局指标：至少包含临床总有效率、肛门排气时间、胃管拔除时间中的一项。排除标准：①纳入对象含有非AIO及其他急腹症；②纳入对象合并有其他系统严重疾病；③干预措施中包含针灸等其他中医治疗。

1.3文献筛选、资料提取和质量评价根据检索条件获得相关文献，将文献导入NoteExpress，首先去除重复文献，进而依次审阅标题、摘要和全文确定最终的纳入文献。采用预先设定的资料统计表进行统计纳入文献信息，包括第一作者、发表年代、干预方案、研究中心、样本量、总体疗程、结局指标等。采用偏倚风险评估工具评价研究质量，包括随机方案、隐藏方案、干预盲法、测量盲法、数据完整性、选择性报告、其他偏倚等指标。期间如有争议或无法获取研究数据，则由第三位研究人员裁定。

1.4统计学处理通过Revman 5.3进行数据处理和结果分析。二分类变量以相对危险度(RR)和95%置信区间(95%CI)为结果统计量，连续型变量以均数差(MD)和95%置信区间(95%CI)为结果统计量。采用Q检验和I2检验分析异质性，若Q检验P>0.1且I2<50%，则研究间异质性较小，选取固定效应模型分析；反之，采用随机效应模型分析。采用TSA 0.9进行试验序贯分析，若累计Z值达到TSA界值或期望信息值，则结果具有结论性。采用Stata 15.0软件进行Harbord检验，若P>0.1，则不存在显著的发表偏倚。采用GRADEr 3.6评价证据质量，涵盖研究局限性、间接性、不一致性、不精确性、发表偏倚等。

2 结果

2.1文献检索结果初步检出文献共383篇，经查重和筛选后纳入了9篇文献[3-11]，均为中文文献，总样本量为899例，试验组456例，对照组443例，筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2纳入研究基本特征本研究纳入的9项临床研究均在中国开展，给药方式包括灌肠、胃管及胃管+灌肠，疗程在3～8 d之间，见表1。

表1 纳入研究的基本特征表

2.3纳入研究质量评价纳入的9项临床研究均为随机对照试验，其中3项研究在随机方案上为低风险，全部研究在隐藏方案、干预盲法和测量盲法上的风险均不明确，9项研究在结局完整性、选择性发表和其他偏倚上均为低风险，见图2。

图2 偏倚风险评估图

2.4Meta分析结果

2.4.1 临床总有效率 共纳入9个研究[3-11]，研究间异质性较小(I2=0%，P=0.91)，选用固定效应模型分析。结果表明，相对于常规方案，复方大承气汤联合常规方案能提高治疗AIO的临床总有效率[RR=1.24,95%CI=(1.17,1.32),P<0.000 01]，见图3。亚组分析显示，灌肠、胃管、灌肠+胃管等不同给药方式的复方大承气汤联合常规方案的临床疗效均优于常规方案(P<0.000 01)。

图3 复方大承气汤联合常规方案治疗AIO临床总有效率Mate分析的森林图

2.4.2 肛门排气时间 共纳入2个研究[7,9]，研究间异质性较大(I2=98%，P<0.000 01)，采用随机效应模型分析。结果表明，相对于常规方案，复方大承气汤联合常规方案能降低治疗AIO的肛门排气时间[MD=-2.46,95%CI=(-2.94,-1.98),P<0.000 01]，见图4。

图4 复方大承气汤联合常规方案治疗AIO肛门排气时间Mate分析的森林图

2.4.3 胃管拔除时间 共纳入2个研究[7,9]，研究间异质性较大(I2=99%，P<0.000 01)，采用随机效应模型分析。结果表明，相对于常规方案，复方大承气汤联合常规方案能降低治疗AIO的胃管拔除时间[MD=-3.01,95%CI=(-3.59,-2.43),P<0.000 01]，见图5。

图5 复方大承气汤联合常规方案治疗AIO胃管拔除时间Mate分析的森林图

2.5试验序贯分析采用TSA 0.9软件进行试验序贯分析，设定I类错误概率α=0.01，II类错误概率β=0.10，RIS为期望信息值；设定临床总有效率的试验组阳性率为93.2%，对照组阳性率为74.94%，结果显示累计Z值第2项穿过RIS值，提示复方大承气汤联合常规方案治疗AIO的临床总有效率具有确切证据，可及时终止相关研究节省社会资源，见图6。

图6 复方大承气汤联合常规方案治疗AIO临床总有效率的试验序贯分析图

2.6发表偏倚分析以试验组事件数、试验组非事件数、对照组事件数、对照组非事件数为依据，采用Harbord加权线性回归法对临床总有效率的进行发表偏倚评估，结果显示不存在显著发表偏倚(P=0.88)，见图7。

图7 复方大承气汤联合常规方案治疗AIO临床总有效率的Harbord检验图

2.7GRADE评价采用GRADE 3.6对结局指标的证据质量进行评价，结果显示临床总有效率的证据质量为低，肛门排气时间和胃管拔除时间的证据质量均为极低，推荐强度为弱推荐，见表2。

表2 证据质量评价表

3 讨论

AIO相当于中医内科学中的腹痛、积聚、关格、结胸、肠结等范畴，气机阻滞，血瘀气闭是本病的主要病机。本病病位在肠腑，涉及到胃。因肠为传化之府，以通降为顺，若肠腑经络损伤，气血瘀滞，肠道闭阻，谷物积聚，水饮内停，分清泌浊失能，则现“痛、胀、吐、闭”等症，是为此病，当属阳明腑实之证[5,7]。因此，治疗当以行气散结、通里攻坚、活血祛瘀为原则，方用复方大承气汤加减。复方大承气汤是张仲景所著《伤寒论》中的大承气汤加味而成[3]，本方以大黄为君，性味苦寒沉降，强力泻下攻积，清热解毒，祛瘀散结；以芒硝、厚朴、枳实相配，增强泻下攻积之用；以桃仁、赤芍、当归均活血化瘀止痛；添陈皮、木香行气止痛；加莱菔子降气化积；以甘草调和诸药，共奏泻下攻坚，活血化瘀，行气止痛之用[7]。同时，临床多以中药灌肠疗法或胃管注入给药，能够直接将药物作用于病变部位，使病变部位能够迅速吸收药力，快速起效。

Meta分析结果显示，对比常规方案，复方大承气汤联合常规方案治疗AIO的临床总有效率更高，肛门排气时间及胃管拔除时间更短，临床总有效率的试验序贯分析显示该结论可作为确切证据，提示复方大承气汤联合常规方案治疗AIO的临床疗效优于常规方案。纳入研究中尚无不良反应率的相关数据，故未进行Meta分析，安全性有待检验。

GRADE评价系统显示，上述1个指标的证据质量为低，2个指标的证据质量为极低，推荐强度为弱推荐，提示本项研究具有一定的局限性：①有6篇文献都未描述随机方法，可能会导致选择性偏倚；②有9篇未对干预盲法和测量盲法进行描述，可能会导致实施偏倚和测量偏倚；③亚组分析中，每组纳入的研究文献数量均较少，影响了亚组分析的可信度；④肛门排气时间及胃管拔除时间的研究基数和样本总量较少，降低了分析结果可信度；⑤试验组涉及复方大承气汤的加减法存在差异，对照组应用的常规方案亦有不同，两组的干预措施均未一致，影响了分析结果的可信度；⑥纳入文献中无不良反应率的研究数据，因此无法对本方的安全性进行Meta分析。

基于文献研究和临床经验，对本方在AIO中的应用提出几点建议。第一，在应用复方大承气汤加减时，应注意芒硝的用量，需根据腹部查体体征来调节用量，若振水音呈阳性，则予以减量，避免肠内积液过多加重肠壁水肿；若未出现振水音，则可加重芒硝以改善肠管血运[12]。第二，推荐在腹部术后早期应用复方大承气汤，以减少AIO发生的概率或降低发生粘连的程度，因在术后早期应用复方大承气汤可以有效减少渗出，利于腹腔粘连松解术后出现的纤维蛋白重吸收，减少AIO的再次形成[13]。

本项研究因受纳入研究文献的质量及数量的影响，上述结论还需进一步开展大样本随机双盲试验的进一步验证。