中药复方治疗脓毒症伴急性胃肠损伤用药规律的数据挖掘研究∗

陈 敏 凌琪华 王 倩

（上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203）

脓毒症是由于感染引起宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍，最易累及胃肠道，脓毒症激活炎症细胞并释放大量炎症因子，使胃肠黏膜屏障破坏，大量细菌及内毒素释放移位，又进一步启动和加重炎症反应，有文献报道脓毒症伴急性胃肠损伤（AGI）的发病率高达62%［1］。脓毒症患者大多有不同程度的胃肠道功能障碍如肠鸣音减弱、持续腹胀或排便困难，目前临床上对脓毒症AGI缺乏特异性检测指标及体系，主要根据症状、体征及影像判断。AGI的临床表现包括胃潴留、腹泻、食物喂养不耐受综合征、腹腔间隔室综合征、腹腔内高压、下消化道麻痹及肠管扩张等［2］。

传统中医理论中无“脓毒症AGI”这一概念，根据其病证特点，多将其归属于“腹胀”“泄泻”“反胃”“肠痹”“肠结”等范畴进行研究。中医药对脓毒症AGI暂无统一的辨证论治标准，多项临床研究证实了中医药的确切疗效，中医药具有降低炎症水平、促进胃肠道动力、改善黏膜屏障功能及调节机体免疫等多种功能，价格低廉且安全有效。本研究通过检索中国知网等数据库中有关中药复方治疗脓毒症AGI的临床文献，结合中医药理论体系探索其用药组方规律，以此推断诸医家对于脓毒症的认识，以期为临床用药及中药制剂研发提供参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献来源

检索中国知网数据库（CNKI）、维普全文数据库（VIP Database）、万方数据知识服务平台（WF Data）、中国生物医学文献服务系统（CBM）、PubMed、Web of Sci⁃ence中公开发表的中医药治疗脓毒症AGI的临床文献，检索时间为2000年1月1日至2021年4月30日。

1.2 检索策略

中文数据库主题检索方式：（“脓毒症急性胃肠损伤”OR“脓毒症胃肠功能障碍”OR“脓毒症胃肠功能衰竭”）AND（“中药”OR“中草药”OR“中西药”OR“中医”OR“中西医”）。英文检索式以PubMed为例：（“Sepsis with Gastrointestinal Dysfunctio，Adult/Therapy”）OR（“Sepsis with Acute Gastrointestinal Injury”）OR（“Py⁃emia with Acute GastrointestinaI Dysfunction”）OR（“Gastrointestinal Function in Septic”）AND（“Tradition⁃al Chinese Medicine”）OR（“Chinese Drugs”）OR（“Chi⁃nese Herbal Medicine”）。

1.3 纳入标准

1）选取2000年1月至2021年4月收录的中医药治疗成人脓毒症AGI的文献报道；2）诊断标准：脓毒症参考2016年《脓毒症与感染性休克治疗国际指南》提出的脓毒症诊断标准：Sepsis 3.0；AGI参考2012年欧洲危重病医学会关于AGI的定义和处理指南；3）采用口服或鼻饲中药制剂的中医药疗法或联合西医常规治疗；4）有明确具体的疗效评价为中医药干预有效；5）同一组方来自不同研究团队均纳入；相同研究内容的不同报道，合并数据纳入。

1.4 排除标准

1）研究对象诊断标准不符合脓毒症AGI，或为动物实验、细胞实验；2）干预措施无口服中药剂治疗或仅为灌肠、针刺者；3）无具体中药组方的文献；4）疗效指标不明确的文献。

1.5 数据的规范与数据库的建立

1.5.1 数据库的建立 初步检索出497篇中文文献，51篇英文文献。采用NoteExpress软件建立“脓毒症AGI”临床文献数据库，去除重复文献后，通过阅读文献题目、摘要及全文，根据纳入标准、排除标准整理剔除493篇文献，最终确定符合本研究标准的中文文献54篇，英文文献1篇，提取文献的中药复方并按规范统一标准后录入Excel 2019建立数据库。

1.5.2 数据库的规范 参考2004年版《中医药学名词》、2015年版《中华人民共和国药典》对文献中涉及的中药名称进行统一标准，如“栝楼”统一为“瓜蒌”，对炮制类的中药，如“酒大黄”统一为“大黄”。如以上标准中没有提及且不便于归类的中药，按原文献予以保留。

1.6 数据分析

对55首中药复方整理建立数据库，采用Excel 2019进行频次统计分析，应用频次分析挖掘药物及性味归经的组成情况；采用SPSS Statistics 26.0聚类分析中的系统聚类算法分析治疗脓毒症AGI方剂的常用药物；运用Apriori算法对高频药对进行关联规则分析。统计与分析由2人独立交叉核查完成，以确保结果的准确性。

2 结果

2.1 药物使用频次、频率分析

经除重、纳排标准筛选后，共有55篇文献纳入分析。收录病例3 386人，涉及处方55首，中药103味，药物出现频数总计497次，其中大黄（37次，7.44%）使用频率最高，其次为甘草（32次，6.44%）、茯苓（21次，4.23%）。其中，单味中药使用频率排名前10位依次是大黄、甘草、茯苓、半夏、黄连、枳实、人参、白术、干姜、厚朴。使用频次≥10次的中药共14味，见表1。

表1 药物使用频次频率分布表（频次≥10次）

2.2 药物功效分析

将频次≥6次的药物归为高频药物，共计12味，参考《中华人民共和国药典》进行功效归类，使用频次最高的是补虚类（120次，25.64%）、清热类（75次，16.03%）、泻下类（50次，10.68%），见表2。

表2 高频药物功效归类表（频次≥6次）

2.3 药物性味、归经分析

药物的四气分为寒、热、温、凉、平5个类别，其中频次排名前3的为寒（172次，34.75%）、温（157次，31.72%）、平（96次，19.39%），见图1。药物的五味分别为苦、甘、辛、酸、咸5个类别，其中使用频次排名前3的分别为苦（276次，39.04%）、甘（216次，30.55%）、辛（148次，20.93%），见图2。中药的经络归经应用频次前3的依次为脾（342次，15.95%）、胃（290次，13.53%）、肺（221次，10.31%）经，见图3。

图1 药物四气雷达图

图2 药物五味雷达图

图3 药物经络归经雷达图

2.4 系统聚类分析

采用SPSS Statistics 26.0对用药频次≥8的高频药物进行系统聚类分析，可得到聚类冰柱图，见图4。根据冰柱图结果，可得到5个有效聚类群，分别为C1：附子、黄芪、当归；C2：黄芩、陈皮；C3：赤芍、芒硝；C4：厚朴、干姜、白术；C5：黄连、半夏。

图4 高频药物聚类冰柱图

2.5 配伍规律和关联规则分析

应用关联规则挖掘方法，设置“支持度”为10，得到频次≥10的药对27对，见表3。运用Apriori算法对使用频次≥10的高频药对进行关联规则分析，设置参数为支持度≥20%，置信度≥60%，共得出9条药对与药组关联规则，整理后的关联规则见表4。采用python软件对使用频次≥5的中药进行中药关联网络图分析，节点颜色代表不同的中药，节点大小代表药物使用频率高低，连接线的疏密代表关联程度，见图5。

3 讨 论

脓毒症伴AGI，中焦太阴脾、阳明胃与大肠受邪是其最常见病因，《温病条辨·中焦篇》第37条指出“温热等皆因于火，以火从火，阳明阳土，以阳从阳，故阳明病居多。湿温则以湿从湿，太阴阴土，以阴从阴，则太阴病居多”。传统中医理论中无“脓毒症AGI”这一概念，根据其病证特点，多将其归属于“腹胀”“泄泻”“反胃”“肠痹”“肠结”等范畴。余国友教授［3］认为本病以脾胃虚弱为本，气滞腑实为标，重视化瘀解毒、利湿泄浊。许敏怡等［4］提出脓毒症AGI应从湿、热、瘀论治。通过文献研究和病例回顾发现，中医治疗脓毒症AGI主要以泻热通腑、益气健脾为治则，常用方剂有大承气汤、大黄附子汤、半夏泻心汤［5-7］等。但中医药对脓毒症AGI缺乏统一的辨证论治标准。

通过数据挖掘发现，治疗脓毒症AGI用药频次≥10次的中药中，大黄、芒硝泻热通腑，半夏、黄连辛开苦降，人参、白术、茯苓补气健脾，陈皮、枳实、厚朴行气导滞，赤芍凉血散瘀，黄芩、甘草清热解毒，干姜温中散寒。以药测证，病证相合，高频药物结果可间接反映出本病病机具有热结、血瘀、脾虚的特点，以及腹胀、排便不畅为常见症状。其中，大黄的使用频率最高，是脓毒症AGI处方中的核心药物。现代药理研究发现大黄提取物具有抑菌抗炎、免疫调节、保护脏器功能及改善胃肠功能等作用［8］。

通过对脓毒症AGI的药物功效分析可知，功效主要以补虚、清热、泻下为主。田兆华［9］采用大承气汤鼻饲治疗脓毒症AGI，发现通腑泻下药物可明显降低肠黏膜屏障损伤程度，改善APACHEⅡ评分及肠鸣音、腹内压，促进肠蠕动功能恢复。王珊珊等［10］采用益气清热化湿的中药方剂治疗脓毒症AGI，结果提示患者胃肠功能及CRP、PCT、WBC、NEU%等炎症指标明显改善。脓毒症AGI初期以实证为主，治以清热泻下通腑；中后期以虚实夹杂或虚证为主，治以补虚益气，辅以祛邪。

通过对脓毒症AGI的药物性味分析可知，药性以寒、温、平为主。郭琪钰［11］对脓毒症AGI中医证型分布规律进行研究，发现实证以肠热腑实证为主，故用药偏寒凉，寒药清热、泻火、通腑；虚证以脾胃气虚多见，故用药以温补为主，温药能温中、散寒、助阳。平性之药不攻不伐，能补能和。药味以苦、甘、辛为主，苦能泻火、燥湿，甘能补中、缓急，辛能发散、行气，诸药合用，散中有收，一宣一降。药物归经主要是脾、胃、肺经。《素问·经脉别论》云“饮入于胃，游溢精气，上输于脾。脾气散精，上归于肺”。高薇薇等［12］认为脓毒症AGI的病机主要是气机逆乱、脾胃功能失调。脾胃为生气之源，肺为主气之枢，脾肺一升一降，则气机条畅，津液代谢正常。左阿芳等［13］采用参苓白术散联合西医常规治疗，发现培土生金法可明显降低脓毒症AGI患者住院时间、死亡率，改善肠功能，提高免疫功能。

通过对聚类冰柱图结果分析，C1聚类群由附子、黄芪、当归组成，温中散寒与益气活血药相配伍，主要用于脾阳虚弱证的脓毒症AGI。C2聚类由黄芩、陈皮组成，清热泻火与理气调中药相配伍，主要用于热结气滞证的脓毒症AGI。C3聚类由赤芍、芒硝组成，清热凉血与泻热通腑药相配伍，主要用于肠热腑实证的脓毒症AGI。C4聚类由厚朴、干姜、白术组成，温中健脾与行气宽中药相配伍，主要用于脾虚气滞证的脓毒症AGI。C5聚类由黄连、半夏组成，泻火燥湿与和胃消痞药相配伍，主要用于寒热错杂证的脓毒症AGI。由此可见，脓毒症AGI实证治以清热泻下为主，虚证以温中补虚为主。

运用Apriori算法对高频药物进行关联规则分析，表4显示大黄、甘草支持度最高，为脓毒症AGI的常用药对。现代药理研究证实大黄可改善胃肠动力，促进胃肠黏膜屏障修复，清除内毒素，抑制炎症反应［14］。甘草具有抗炎抗病毒、调节免疫、保护胃肠黏膜，降低COX-2活性等作用［15］。此外，人参、干姜的置信度最高，显示脓毒症AGI常用补虚药、温里药，符合古今用药规律，对临床选方用药有一定的启发和借鉴意义。

胃肠道被称为“机体应激时的器官之一”［16］，脓毒症胃肠功能损伤，肠内细菌及内毒素移位，导致多种炎症介质释放，促使SIRS发生，甚至诱发MODS，病情进展迅速，致死率高，预后差。文献数据库记载了大量中医药治疗脓毒症AGI的医案，本研究通过筛选已发表的中医药治疗脓毒症AGI的临床文献，并运用数据挖掘进行分析，发现脓毒症AGI的病机具有热结、血瘀、脾虚的特点，腹胀、排便不畅为常见症状，治疗上实证以清热泻下为法，虚则温中补虚。临床遣方用药时，脓毒症AGI初期以实证为主，常用药物如大黄、芒硝泻热通腑；中后期以虚实夹杂或虚证为主，治以补虚益气，辅以祛邪，可配以人参、白术、茯苓等甘平之品健脾和中；兼有血瘀者，酌加赤芍、当归活血通络；兼有热结者，酌加黄芩、黄连清热解毒；兼有气滞者，酌加厚朴、枳实消食导滞；兼有痰湿者，酌加半夏、陈皮化痰散结；兼有寒凝者，酌加干姜、附子温阳散寒。此外本研究具有一定的局限性，由于医疗数据具有多态性、海量性、不完整性、时间性及冗余性导致文献质量参差不齐，因而本研究结果有待大样本的临床调查研究，以更好地指导临床实践。