根治性膀胱切除术前完整经尿道膀胱肿瘤切除术对病理T2期患者预后的影响

罗贞波 罗明睿 梁海滔 秦自科 叶云林

经尿道膀胱肿瘤切除术（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）是非肌层浸润性膀胱癌最常见的治疗方式。TURBT彻底与否，以及术后病理结果对于如膀胱灌注治疗、新辅助治疗和根治性膀胱切除术（radical cystectomy，RC）等进一步治疗方案的选择非常关键[1-2]。对于局部晚期膀胱癌，美国国立综合癌症网络（NCCN）、中国泌尿外科协会指南均建议使用新辅助化疗，且化疗后分期下降或完全缓解与良好的预后相关[1-4]。在临床实践中，与病理分期T3～4期膀胱癌相比，病理T2N0M0期肿瘤可通过TURBT完全切除。但这些患者是否需要在RC前行完整TURBT仍存在争议。近年，膀胱癌的磁共振诊断及分期可较准确的鉴别肌层浸润性膀胱癌。对于术前影像学诊断为肌层浸润性膀胱癌的患者，诊断性TURBT是否需要尽可能彻底切除肿瘤对临床决策有非常现实的指导作用。本研究旨在通过回顾性分析病理分期为T2N0M0膀胱癌患者的临床资料，评估RC之前完整TURBT的作用，为临床提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2008年1月至2018年12月526例于中山大学附属肿瘤医院最后一次TURBT后6周内行RC和尿流改道的膀胱癌患者的临床病理资料，共纳入94例，其中男性84例、女性10例，中位年龄为62（34～83）岁。94例患者分为完整TURBT组52例、非完整TURBT组42例；排除387例病理分期高于T2N0M0期、手术切缘阳性或行新辅助化疗或放疗，42例病理分期为T1或Ta期及3例RC后90天内死亡患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗结果评估 完整TURBT定义为TURBT术后经内窥镜检查无可见残留肿瘤，RC术后膀胱标本无明显肿瘤。降期被定义为TURBT后较RC后的T分期高，升期被定义为RC后较TURBT后的T分期高。

1.2.2 随访 以门诊复诊为主，近期未返院随访的患者通过电话完成远程随访。肿瘤复发或进展均被定义为无疾病生存（disease-free survival，DFS），随访截至2021年3月。

1.3 统计学分析

采用SPSSS 26.0软件进行统计学分析。连续变量和分类变量分别以中位数（范围）和数值（%）表示，变量之间的比较采用Mann-Whitney U检验和χ2检验进行评估。采用Kaplan–Meier法和对数秩检验进行生存分析及比较。采用单因素分析筛选潜在的危险因素，Cox比例风险回归模型多因素分析评估独立危险因素。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

所有患者的肿瘤个数中位数为1（1～3）个，肿瘤大小中位数为3（1～9）cm。中位随访时间为42.7 个月。完整TURBT组中11例患者RC术后病理降期。RC术后复发中位时间为19.4（3.8～42.8）个月。94 例患者中16 例出现复发，RC术后复发大多在3年内出现（13/16），10例患者在2年内出现肿瘤复发。

采用χ2检验分析显示，完整TURBT与肿瘤大小（P=0.021）、组织学变异（P=0.015）、降期（P=0.001）相关，完整TURBT组中完成2次TURBT比例较非完整TURBT组高，分别为23% （12/52）和17%（7/42），但无显著性差异（P=0.442，表1）。

表1 完整TURBT组与非完整TURBT组患者的一般临床资料比较

2.2 单因素分析

对数秩检验结果显示，病理T2期膀胱癌患者在年龄（P=0.027）、完整TURBT（P=0.173）的DFS可能具有潜在差异性, 在肿瘤数量、大小、初发肿瘤、2次TURBT、合并原位癌、组织学变异、脉管浸润、淋巴结清扫范围、降期等方面的DFS无显著性差异（P＞0.05，表2）。

表2 病理T2期膀胱癌患者的DFS单因素分析

2.3 多因素分析

在Cox比例风险回归模型多因素分析中，年龄是DFS的独立预测因子（P=0.034），完整TURBT与DFS无显著性相关（P=0.165，表3）。完整TURBT组患者的预后比非完整TURBT组更差，但无显著性差异（P=0.173，图1）。

表3 病理T2期膀胱癌患者的DFS多因素分析

3 讨论

多项研究证实，虽TURBT彻底与否影响非肌层浸润性膀胱癌患者术后膀胱灌注的疗效，但对患者RC后的预后尚存争议[1-2,5]。对于肌层浸润型膀胱癌患者，行RC后，分期下降与良好的预后密切相关，其中病理T2期患者，RC前的单纯TURBT导致分期下降与良好预后相关[6-9]。但有研究显示，对于行RC的患者，完整TURBT对预后的影响作用并不显著[10]。亦有研究证实，TURBT后的临床分期T0不等于彻底切除肿瘤（病理分期为T0）[11]。

TURBT彻底性受肿瘤负荷的影响，而肿瘤负荷也与肿瘤预后密切相关[8,10]。研究发现，完整TURBT与更高的降期率相关，进而达到更佳的疗效[9]。对于膀胱局部晚期肿瘤，理论上不可能达到完整TURBT，不完整TURBT通常因与病理分期为T3～4相关，这也是预后不良的危险因素[10]。因此，有必要评估局部晚期或不完整TURBT何种是更有效的预后指标，从而指导RC前TURBT的施行。

研究表明，与不完整TURBT相比，局部晚期是膀胱癌预后的更强预测因素[10]，但该研究不可避免地存在一些偏倚，如辅助治疗、手术切缘阳性以及完整TURBT相对主观的定义。因此，本研究针对性的选择有可能达到完整TURBT的病理分期为T2期的膀胱癌患者，以评价完整TURBT对这些患者RC后疗效的影响。对于这些患者，RC可彻底切除原发肿瘤，完整TURBT是否发挥作用将影响临床实践。若完整TURBT不能改善这些患者的预后，则应谨慎行事，以避免相关的并发症；与之相反，则完整TURBT应该在RC之前尽可能完成，以提高肿瘤的治疗效果。

本研究发现，完整TURBT与组织学变异和肿瘤大小有关，年龄是DFS的独立预测因子，完整TURBT、降期均与RC后肿瘤复发无关，这说明病理T2期膀胱癌患者未从完整TURBT中获益。本研究未包括高于病理T2N0M0分期的患者，因使用完整TURBT亦不能完全切除。同时，为了避免相关的偏倚，本研究排除了行新辅助化疗/放疗的患者，并且最近1次TURBT和RC之间的间隔时间少于6周。

针对局部晚期膀胱癌患者的新辅助化疗研究显示，降期和完全缓解与良好预后相关，对于病理分期降低的患者，新辅助化疗的疗效优于单纯的TURBT[4，8]，RC前化疗和TURBT有助于更好地控制膀胱肿瘤。但在某些患者中，完整TURBT的作用并不重要，较低的病理分期比完整TURBT可更有效地预测预后[10]。除肿瘤病理分期外，辅助治疗和手术切缘状态也影响预后。因以上因素均被排除在外，本研究显示，完整TURBT与更佳的生存预后无关，诊断性TURBT而不是完整TURBT对准备行RC的患者可能是更好、更安全的选择。

理论上，完整TURBT可通过减少RC中的肿瘤暴露量，减少肿瘤播散的可能性。此外，完整TURBT与早期肿瘤和较少的肿瘤负荷相关，肿瘤相关因素掩盖了TURBT对膀胱癌RC后预后的影响作用。有报道显示，在TURBT中，血液循环中的癌细胞增加，而完整TURBT可能增加癌细胞扩散的风险，特别是在发生膀胱穿孔时[12]。与TURBT相比，RC可以彻底切除膀胱癌，并且比完整TURBT更加可靠[11]。本研究也已经证实，RC前的完整TURBT不能改善病理T2膀胱癌患者的生存率。

在大多数研究中，降期对根治性膀胱切除术后的生存率有重要影响，即使未行新辅助化疗的患者也是如此[3-4]。Hautmann等[13]研究发现，肿瘤病理分期为T2aN0的患者生存期，较术前行TURBT降期的患者差。该研究虽为一项大型研究，但未采用多变量分析证实TURBT降低肿瘤分期的作用，并且肿瘤的分期、大小均与生存预后相关。本研究显示，所有的肿瘤均可行RC完全切除，完整TURBT和降期对治疗效果并不重要。

本研究优势包括排除新辅助/辅助治疗、肿瘤分期和手术切缘阳性等偏倚因素，并且对患者进行相对长期的随访。但也存在回顾性的局限性，如临床资料未完全匹配、2次TURBT执行标准不一致等。尽管如此，本研究提供了比较可靠的数据来评估RC前完整TURBT对病理T2期膀胱癌患者的意义。

综上所述，RC前的完整TURBT与降期率有关，但不会改善病理T2期膀胱癌患者的肿瘤控制效果。对于术前影像学诊断考虑为病理T2期的膀胱癌患者，在RC前可能不需要行完整TURBT。