雌激素受体低表达乳腺癌的研究进展*

郑方超 综述 袁芃 审校

雌激素受体（estrogen receptor，ER）作为乳腺癌的生物学标志物，影响着乳腺癌内分泌治疗的选择。美国临床肿瘤学会和美国病理学家学会（American Society of Clinical Oncology /College of American Pathologists，ASCO/CAP）指南（2010年）将ER≥1%定为ER阳性，ER＜1%定为ER阴性。ASCO/CAP指南（2020年）中，新增ER在1%～10%定为ER低表达，ER＞10%定为ER高表达。ER低表达乳腺癌，作为一种特定表达形式，其生物学特征与ER阴性相似[1]。

ER阳性乳腺癌除从5～10年内分泌治疗获益外[2]，针对人类表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）、周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinases 4 and 6，CDK4/6）的靶向药物、针对PIK3CA基因突变的选择性磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂阿培利司以及靶向BRCA胚系突变的PARP抑制剂等药物也给患者带来生存改善。ER阳性乳腺癌的治疗策略能否直接用于ER低表达乳腺癌，目前尚无定论。因此，本文将对ER低表达乳腺癌的研究进展进行综述。

1 ER表达的发展及生物学特征

1.1 ER表达的发展

ER在细胞膜、细胞质、线粒体和细胞核均有表达，最初用于测定ER表达的方法是配体结合试验（ligand binding assay，LBA）。随后Harvey等[3]证实：相对LBA，免疫组织化学法（immunohistochemistry，IHC）测定ER能同等或更好地预测内分泌治疗的效果，且更为安全便利，至 20世纪90年代IHC逐渐替代LBA。

ER阳性乳腺癌适合行内分泌治疗，但在不同研究中，ER阳性的界值从1%到20%不等[4]。一项纳入绝经前乳腺癌的研究中，将ER≥10%定义为ER阳性[5]。Viale等[6]也将ER≥10%定义为ER阳性。ER≥10%作为ER阳性的界值逐渐被认可。ASCO/CAP指南（2010年）修订ER阳性为ER表达≥1%，ER阴性为ER表达＜1%[7]。

此外，Gnant等[5]根据ER表达量对ER阳性患者进行分组，ER表达为 10%～50%定义为低表达，51%～80%为中表达，81%～100%为高表达。Viale等[6]根据ER表达量行亚组分析发现，ER为阴性、ER为1%～9%、ER≥10%三类患者的无病生存期（disease-free survival，DFS）差异具有统计学意义（P＜0.05），而该研究中ER表达为1%～9%患者为44例。一项9 636例的回顾性研究发现，250例患者（2.6%）ER表达为1%～9%[8]。因此，仅以1%作为ER阳性界值预测内分泌疗效尚有不足，尤其是ER低表达患者[9]。ASCO/CAP指南（2020年）、晚期乳腺癌国际共识指南第五版（ABC5）、中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2021年）将ER表达在1%～10%定为ER低表达（弱阳性），见表1。

表1 ER表达量

1.2 ER表达的生物学特征

ER和孕激素受体（progesterone receptor，PR）是核受体超家族，在ER阳性绝经前或围绝经期乳腺癌中，PR低表达患者能从化疗中受益[10]；ER阳性、PR阴性是乳腺癌复发高危因素。研究显示，ER低表达与ESR1基因突变或拷贝数变异相关[1]，NF-κB的激活调控ER表达下调[11]。

2 ER低表达的流行病学、临床病理特征及相关生物标记物

2.1 流行病学特点

ER阳性乳腺癌中，ER低表达患者占2%～5%[9,12-17]。在纳入2 162例病理分期为Tis期和T1期的乳腺癌中，ER低表达占2.5%[15]。一项33 366例HER-2阴性乳腺癌的研究发现，HR低表达占2%[16]。在韩国的研究中，纳入5 930例乳腺浸润性导管癌或小叶性癌患者，ER低表达约占2%[17]。另一研究显示，纳入ER阳性/HER-2阴性乳腺癌1 573例，ER低表达约占3%[18]。在中国ER阳性/HER-2阴性患者的小样本中，ER低表达占5%[19]。

2.2 临床病理特征

研究显示，ER低表达与ER阴性或基底样乳腺癌的分子特征相似[14,20]。有研究发现，ER低表达患者的年龄、种族、家族史、肿瘤大小、分期或肿瘤分级等与三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）患者比较差异无统计学意义（P＞0.05），且与TNBC胚系突变相似，BRCA1/BRCA2是最常见的突变基因[14]。也有研究发现，ER低表达与ER阴性患者的年龄、肿瘤大小、HER-2表达等相似[20]。但ER低表达患者的临床病理特征有别于ER阴性或ER高表达者。ER低表达较ER≥10%患者的年龄更小，分期更晚的比例更高（临床分期Ⅱ vs. Ⅲ期为61.6% vs. 43.7%）[8]；与ER阴性相比，ER低表达分期更早。一项欧洲的研究发现，ER低表达较ER阴性患者的导管癌比例更少，组织学分级G3期更少，Ki-67表达更低[4]。另有研究显示，ER阴性较ER低表达患者的分化更差[21]。

一项纳入2 162例乳腺癌的研究发现，与ER高表达相比，ER低表达患者的组织学分级更差、Ki-67表达更高，PR阴性比例更高；与ER阴性患者相比，ER低表达患者更年轻、组织学分级更好、Ki-67表达更低，PR阳性比例更高[15]。一项465例早期乳腺癌包括25例ER低表达患者的研究发现，约有1/4 ER低表达患者的ESR1 mRNA表达呈阳性，ER高表达患者的ESR1 mRNA表达高于ER低表达和ER阴性患者[22]。

2.3 HER-2阳性及生物标记物

Finn等[23]研究发现，在转移性ER阳性/HER-2阴性乳腺癌中，ER低表达可作为标志物，预测拉帕替尼联合内分泌方案的疗效。与ER高表达和ER阴性相比，ER低表达中HER-2阳性表达比例更高[15]；ER低表达患者中的HER-2阳性表达比例高于ER高表达比例（27.6% vs.13.1%）[8]。

ER低表达作为生物标记物能预测乳腺癌患者的病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率[24]。研究显示，在ER低表达患者中TP53蛋白表达更高[25]。HR阴性乳腺癌BRCA1/2突变率为36.1%（86/238）；HR低表达乳腺癌BRCA1/2突变率为39.5%（30/76）[26]，HR低表达和HR阴性乳腺癌的BRCA1/2突变率相近。

3 ER低表达乳腺癌的治疗及预后

3.1 内分泌治疗

2005年国际乳腺癌研究小组将乳腺癌分为内分泌治疗敏感型（内分泌治疗改善预后）、内分泌治疗不敏感型（ER不表达或阴性）和内分泌疗效不确定型（ER低表达或ER表达不明显，内分泌效果不确定，常需化疗）[26]。研究发现，ER低表达乳腺癌患者受益于内分泌治疗，但治疗效果较ER高表达者差[27]。新辅助化疗后，ER低表达比ER高表达患者有更佳的pCR率；相较于ER高表达乳腺癌，ER低表达患者DFS和总生存时间（overall survival，OS）更短[24]。

在ER低表达乳腺癌中，未行内分泌治疗89例、行2～3年内分泌治疗185例、行5年内分泌治疗360例患者的结果显示，2～3年与5年内分泌治疗患者的DFS差异无统计学意义（P＞0.05），均优于未行内分泌治疗的患者，2～3年短程或5年行内分泌治疗均是可行的治疗方案[28]。

3.2 其他药物治疗

卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）剂常用于绝经前女性乳腺癌患者治疗，OFS提高了患者（ER或PR＞10%）的8年DFS和OS，但未包括ER低表达者[29]。在绝经前（尤其育龄期）的女性乳腺癌中，化疗可致卵巢功能不全，进而增加女性不孕、骨质疏松、认知障碍、心血管疾病等风险，而OFS可保护卵巢功能，进而降低以上风险。

在ER阳性/HER-2阴性的转移性乳腺癌中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成标准一线方案[30]。该研究显示，在早期乳腺癌中，新辅助或辅助内分泌治疗也给患者带来生存获益，如 Monarch E试验中阿贝西利、PALLAS试验中哌柏西利用于辅助内分泌治疗，以及FELINE试验中瑞博西尼用于新辅助内分泌治疗。CDK4/6联合内分泌治疗中，ER低表达患者的生存获益是否等同ER阳性尚无预设试验佐证，治疗选择上还需谨慎。一项III期随机临床试验发现，低剂量口服环磷酰胺未能改善ER低表达和TNBC患者的DFS[31]。

3.3 早期乳腺癌预后

一项纳入360例早期乳腺癌的研究显示，ER低表达和ER阴性患者的3年DFS和OS差异无统计学意义（P＞0.05）[21]。另有研究发现，ER阴性与ER低表达乳腺癌患者的5年DFS（74% vs.79%）和OS（86%vs.90%）差异无统计学意义（P＞0.05）[4]。一项42例ER低表达早期乳腺癌的研究发现，ER低表达和ER阴性患者的5年DFS和OS差异无统计学意义（P＞0.05）[32]。研究显示，ER低表达患者的OS优于ER阴性，差于ER高表达者[22]。Viale等[6]研究发现，ER高表达患者的预后优于ER阴性患者，ER低表达与ER阴性或ER高表达患者的预后差异无统计学意义（P＞0.05）。在病理分期为Tis期和T1期乳腺癌中，ER低表达与ER高表达患者的5年DFS差异无统计学意义（P＞0.05），但ER阴性者的5年DFS比ER高表达者差[15]。也就是说，ER低表达在不同乳腺癌患者中的预后不同。也有研究未根据早、晚期乳腺癌进行分期。一项9 636例早、晚期乳腺癌的研究中，ER低表达患者的无远处转移生存期、DFS和OS均差于ER＞10%的患者，但ER低表达和ER阴性患者的DFS相似[8]。

2018年一项荟萃分析显示，ER低表达乳腺癌患者较ER阴性有更佳的5年DFS和OS，且相对ER≥10%、ER低表达乳腺癌者的内分泌治疗效果差，是否行内分泌治疗不影响ER低表达乳腺癌患者的预后[27]。2021年一项荟萃分析显示，ER低表达比ER高表达患者有更高的pCR率（24.8% vs. 8.3%），但与ER阴性患者的pCR率相近，与ER高表达相比，ER低表达乳腺癌患者的DFS和OS更差，而ER低表达与ER阴性患者的预后相近[24]。见表2。

表2 ER低表达乳腺癌患者的预后

表2 ER低表达乳腺癌患者的预后 （续表2）

4 结语

在ER阳性乳腺癌中，针对HER-2、CDK4/6、PIK3CA等靶点的药物改善了患者预后，但上述策略用于治疗ER低表达乳腺癌的证据尚有不足。目前，ER低表达患者的治疗证据多来自临床试验的亚组分析、回顾性研究或荟萃分析。考虑到ER低表达乳腺癌不同的生物特征，建议在ER低表达乳腺癌患者的治疗中，应在多学科模式下，整合患者HER-2状态、年龄、基因突变等生物学特征，制定更优化的治疗策略。