术前免疫炎症指数与胃癌患者预后关系的研究*

许召君 陈小彬 安娟③ 袁加琪 蒋树云 刘韬 张成武 马晓明

世界卫生组织发布的GLOBOCAN数据显示[1]，2020年全球新增胃癌病例为108.9万例，胃癌导致死亡的人数高达76.9万例，分别位居恶性肿瘤发病率和死亡率的第五位和第四位，严重威胁人们的生命健康。尽管早期诊断技术逐步提高、外科手术愈加精准、化疗方案不断成熟，但因胃癌患者早期症状不明显，故诊断时多为进展期，使得手术难度加大、术后易复发且转移率较高，35%～70%的患者5年内会出现复发和转移。另一方面，肿瘤干细胞（circulating stem cells，CSCs）的存在也极大地降低了胃癌的5年生存率，导致其预后较差，因此及时对病情进行判断并对其预后进行精准的评估，从而制定相应的个体化诊疗方案至关重要[2-5]。

近年来，研究表明，炎症反应和免疫反应在肿瘤的发生、发展过程中发挥重要的作用，其中包括的循环免疫细胞和炎症细胞主要有中性粒细胞（neutrophil，NE）、淋巴细胞（lymphocyte，LY）和血小板（platelet，PLT）[6]。最近，一种以NE、LY和PLT为基础计算出的SII已证实在评估食管癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌的预后中具有重要价值[7-10]。然而到目前为止，关于SII对胃癌术后患者预后价值影响的研究相对较少。本研究的主要目的是探讨SII在胃癌术后患者预后中的价值。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2010年6月至2015年6月青海大学附属医院收治行手术治疗的胃癌患者临床资料。治疗方式包括远端胃癌根治术（distal gastrectomy，DG）、近端胃癌根治术（proximal gastrectomy，PG）、全胃切除术（total gastrectomy，TG）。

纳入标准：1）术前病理明确诊断为胃黏膜腺癌；2）术前未行放、化疗及生物治疗等其他治疗；3）术前未合并急慢性炎症，血常规检查结果正常者；4）接受手术治疗，行规范淋巴结清扫。排除标准：1）病历资料缺失或失访患者；2）拒绝手术治疗者；3）术前合并血液系统疾病或其他肿瘤的患者。病理分期以第8版UICC/AJCC分期为标准[11]，采用日本胃癌协会指南（胃癌治疗指南）进行胃癌的病理诊断和分类[12]。

1.2 方法

收集患者入院首次采血结果，计算SII，SII=PLT×NE/LY，根据本组患者SII最佳临界值进行分组，分析SII与患者临床病理因素之间的关系。

对所有术后患者进行定期随访，随访周期为每3～6个月随访1次，采用门诊、短信、电话、电子邮件、网络通信工具等方式进行随访。总生存时间定义为术后第1天至死亡或随访截止时间，随访截止时间为2021年2月或患者死亡。

1.3 统计学分析

使用SPSS 26.0和Graphpad Prism 8.0软件进行统计学分析。计数资料采用n（%）表示，组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Spearman相关分析。应用ROC曲线确定SII的最佳临床临界值，应用Kaplan-Meier法计算总生存时间（overall survival，OS）并绘制生存曲线，组间差异采用Log-rank检验。采用Cox回归模型进行单因素和多因素分析，并计算风险比（hazard ratio，HR）及对应的95%CI。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

经筛选共有771例患者符合标准，其中男性606例（78.60%）、女性165例（21.40%），年龄25～81（56.91±9.546）岁。771例患者术前及术后病理均证实为胃黏膜腺癌，无因术后并发症死亡患者，术后均顺利出院。所有患者中接受DG者297例（38.52%），PG者250例（32.43%），TG者224例（29.05%），均接受标准D2淋巴结清扫术。截至2021年2月，771例患者全部获得随访，中位随访时间46个月（95%CI：43.986～48.014），490例患者尚健在。

2.2 SII最佳临界值的确定

Spearmen相关分析提示，SII与胃癌患者术后生存状态具有显著性相关（r=0.399，P＜0.001）。绘制SII相关ROC曲线，AUC=0.721（95%CI：0.681～0.761），约登指数（Youden index，YDI）为0.384，对应的最佳临界值为489.52，其评估灵敏度为55.5%，特异度为82.9%。并根据该临界值将771例患者分为L-SII组（SII≦489.52）和H-SII组（SII＞489.52），分别为531例和240例（图1）。

2.3 SII与胃癌患者临床病理因素的关系

SII与肿瘤最大直径、组织学类型、ALb、NE、LY、PLT、WBC、CA125、TNM分期均有关（P＜0.05），而与年龄、性别、吸烟、饮酒、ABO血型、CEA、CA199以及手术方式无关（P＞0.05，表1）。

表1 SII与胃癌患者临床病理因素的关系

表1 SII与胃癌患者临床病理因素的关系 （续表1）

2.4 SII与胃癌患者总生存期的关系

L-SII组中平均OS时间为60.547个月（95%CI：58.221～62.873）、中位OS时间为73个月（95%CI：65.172～80.828）；H-SII组中平均OS时间为35.912个月（95%CI：32.840～38.984），中位OS时间为28个月（95%CI：24.646～31.354）。L-SII组1、3、5年OS率分别为92.8%、81.0%、67.9%；H-SII组分别为80.0%、39.8%、28.9%，L-SII组胃癌患者的OS率优于HSII组，两组OS率差异具有统计学意义（P＜0.05，图2）。此外，本研究通过Kaplan-Meier生存曲线和对数秩检验分析高低SII组在不同TNM分期中的生存结果发现，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期中L-SII组的5年OS率明显高于H-SII组（分别为81.8% vs. 24.8%、56.5% vs. 21.2%、62.5% vs. 24.6%），差异具有统计学意义（P＜0.05，图3）。

2.5 影响患者生存的单因素分析

单因素分析结果显示，年龄、肿瘤最大直径、组织学类型、ALb、CEA、CA199、CA125、WBC、SII、手术方式、TNM分期均是影响胃癌患者预后的因素（P＜0.05）；而性别、吸烟、饮酒、ABO血型与胃癌患者预后无关，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 影响胃癌患者生存的单因素及多因素分析

表2 影响胃癌患者生存的单因素及多因素分析 （续表2）

2.6 Cox回归模型多因素分析

将单因素分析结果中具有统计学意义（P＜0.05）的因素纳入多因素Cox回归模型，结果显示年龄、组织学类型、CEA、CA125、WBC、SII、手术方式、TNM分期均是影响胃癌患者预后的独立危险因素（P＜0.05），而肿瘤最大直径、CA199不是胃癌患者的独立预后因素（P＞0.05），但仍能够作为预测胃癌患者OS时间的重要参考指标（表2）。

2.7 SII和其他临床因素在胃癌患者术后的预后价值比较

通过ROC曲线分析表明，SII的AUC=0.692（95%CI：0.651～0.732，P＜0.001），TNM分期的AUC=0.622（95%CI：0.582～0.699，P＜0.001），ALb的AUC=0.661（95%CI：0.622～0.699，P＜0.001），CA125的AUC=0.565（95%CI：0.522～0.607，P＜0.001），WBC的AUC=0.606（95%CI：0.563～0.648，P＜0.001），手术类型的AUC=0.591（95%CI：0.550～0.633，P＜0.001），组织学类型的AUC=0.582（95%CI：0.541～0.623，P＜0.001），年龄的AUC=0.550（95%CI：0.507～0.592，P＜0.001）。SII较其他指标的AUC大，组间AUC面积差异具有统计学意义（P＜0.05），SII作为一个新的预后指标有望成为评估胃癌患者预后的指标（图4）。

2.8 SII联合Alb、CEA、CA125、WBC在胃癌患者预后中的预测价值

将SII、Alb、CEA、CA125、WBC 指标通过二元Logistic回归分析进行联合，设X1=SII，X2=Alb，X3=CEA，X4=CA125，X5=WBC；变量Y代表X1联合X2、X3、X4、X5效果的新值，可得联合预测概率值回归模型Y=1.46×X1－1.406×X2+0.426×X3+0.573×X4+0.587×X5－2.804（表3）。其预测胃癌患者预后预测效能的曲线下面积AUC为0.786（95%CI：0.752～0.819，P＜0.001），最佳截断值为-0.530，敏感度为64.4%，特异度高达79.8%。表明SII联合Alb、CEA、CA125、WBC较单独使用单个指标具有显著提高预测的AUC值（图5）。

表3 SII、Alb、CEA、CA125、WBC在胃癌患者预后的相关性分析

3 讨论

研究表明，炎症反应在恶性肿瘤的发生、发展和转移中扮演着重要的角色[13]。一些生物标志物如C-反应蛋白、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、SII等与癌症患者预后密切相关，对监测癌症患者预后具有潜在的临床意义[14-15]。目前，关于SII对胃癌术后患者预后价值影响的研究相对较少，本研究在分析SII与胃癌患者预后的基础上，进一步探讨SII与胃癌不同TNM分期的关系及研究SII联合其他外周血检查指标对胃癌患者预后的评估效能。

单因素、多因素分析提示，年龄、组织学类型、ALb、CEA、CA125、WBC、SII、手术方式、TNM分期是OS的独立预后指标，具有重要的临床意义。TNM分期是公认的评估胃癌患者预后的重要指标[11]，本研究结果也进一步证实TNM分期与胃癌患者预后的相关性。ROC曲线显示：SII的AUC=0.692（95%CI：0.651～0.732）较其他影响胃癌患者预后的独立危险因素的AUC高，组间比较差异具有统计学意义（P＜0.05），表明SII作为一种新的预测胃癌患者预后指标，有望成为评估胃癌患者预后的工具。本研究还通过Logistic回归分析，将SII联合Alb、CEA、CA125、WBC，预测胃癌患者预后，结果表明SII联合Alb、CEA、CA125、WBC可显著提高预测效能，有望成为新的预测预后的手段。

本研究结果表明，SII与胃癌患者OS具有相关性，H-SII组胃癌患者OS时间明显缩短，5年OS率显著低于L-SII组（28.9% vs. 67.9%，P＜0.001）。而Wang等[16]等通过回顾性分析444例胃癌患者行胃切除术的临床资料发现，H-SII组和L-SII组患者5年OS率分别为29.4%和46.1%，提示SII水平和胃癌患者预后相关，其结果与本研究相一致。韩帮岭等[17]也通过研究表明SII与胃癌患者预后密切相关，高水平SII提示胃癌患者的预后不良。此外，本研究通过分析SII在不同TNM分期中的预测能力，结果发现Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期中L-SII组的5年生存率明显高于H-SII组（分别为81.8% vs. 24.8%、56.5% vs. 21.2%、62.5% vs. 24.6%），差异具有统计学意义（P＜0.05）。H-SII高表达代表着较高的NE和PLT以及较低的LY水平，意味着胃癌患者的免疫反应减弱、炎症反应增强，从而导致预后不良。SII影响胃癌患者预后可能包括以下几个方面：1）一些炎性细胞因子，如IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）等可以募集大量的NE至肿瘤组织中，成为肿瘤相关NE。这些被激活的NE通过分泌多种生物活性分子，如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、IL-8等，可以局部诱导血管生成并导致纤维蛋白和纤维连接蛋白持续外渗，持续生成层外基质来促进肿瘤细胞的新陈代谢[18]；2）LY是人体重要的肿瘤免疫系统成员，如CD3+、CD4+、NK细胞，其主要作用是抑制肿瘤细胞增殖和迁移，诱导肿瘤细胞凋亡。肿瘤组织中浸润的活化中性粒细胞会产生一氧化氮（NO）、活性氧（reactive oxygen species , ROS）、精氨酸酶（arginase，ARS）等因子，这些生物因子会影响T细胞的免疫功能，造成T细胞免疫功能下降，导致肿瘤细胞发生免疫逃逸[19]；3）活化血小板中的α-颗粒可产生多种促进肿瘤生长的因子，如转化生长因子（transforming growth factor，TGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）等，TGF-α可以促进肿瘤细胞的有丝分裂[20]；VEGF、PDGF等调节因子可以促进肿瘤血管的生成[21]，为肿瘤供给养分，还可以呈递有助于肿瘤细胞穿透和扩散的蛋白酶和细胞因子。这些均可能是H-SII患者预后不良的原因。

本研究存在一定的局限性。一方面，这是高原地区胃癌患者的小样本回顾性研究；另一方面，NE、PLT以及LY在胃癌发生发展过程中的相关机制需进一步研究。因此，未来仍需进行更大规模的前瞻性研究，以确认本研究的初步结果。总之，SII因其具备简单、便于计算、可重复性、通用性、无创性、廉价等特点，有望成为评估胃癌患者预后的指标；同时SII在胃癌患者不同TNM分期中也同样具有一定的预测价值。