甲磺酸阿帕替尼治疗晚期肺腺癌的近期疗效及安全性

左彩莹，徐继业，赵妙妙

周口市中心医院肿瘤内科，河南 周口 466000

肺癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病率和病死率增长较快，严重威胁患者生命健康[1]。临床上常将肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，而腺癌是非小细胞肺癌常见的病理类型，其主要表现为小的外周病灶，极易出现远处转移[2]。肺癌早期症状轻微，甚至无任何不适，大多数患者发现时已进展为晚期，严重影响其治疗效果和预后[3]。目前晚期肺癌治疗多采取化疗措施，以延长患者生存时间，缓解症状。临床上常采取培美曲塞二钠与顺铂联合化疗，培美曲塞二钠可以通过破坏细胞内的叶酸依赖性代谢，抑制肿瘤生长[4-5]。研究发现，新生血管可为肿瘤提供生长所需的营养和转移的通道，近年来，抗血管生成药物治疗恶性肿瘤疗效显著[6]。阿帕替尼是一种被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，研究显示，将其用于辅助治疗晚期肺癌可获得较好的治疗效果[7]。因此，本研究对晚期肺腺癌患者采取甲磺酸阿帕替尼辅助治疗，探讨其近期疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年9月至2021年7月在周口市中心医院肿瘤内科就诊的肺腺癌患者的病历资料。纳入标准：①经影像学和病理组织学检查确诊为肺腺癌；②临床分期为ⅢB期或Ⅳ期；③至少有一个病灶可供影像学测量评价；④有完整的病史及肺部影像学检查资料；⑤无化疗禁忌证，接受化疗为首选方案；⑥美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状态评分为0～2分。排除标准：①临床资料不完整；②有放化疗治疗经历；③其他部位恶性肿瘤；④生存时间不足3个月；⑤精神异常、沟通交流障碍；⑥对阿帕替尼或培美曲塞二钠+顺铂（PC）方案药物不耐受。根据纳入、排除标准，共纳入98例晚期肺腺癌患者，按治疗方式不同分为PC组（n=46）和联合组（n=52），联合组采取甲磺酸阿帕替尼联合PC治疗，PC组采取PC方案治疗。两组患者各临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

表1 两组患者的临床特征

1.2 治疗方法

PC组采取PC方案治疗，第1天培美曲塞二钠500 mg/m2与250 ml生理盐水静脉滴注30 min；第1～3天，25 mg/m2顺铂静脉滴注；每21天为一个疗程。培美曲塞二钠治疗前1周开始每天口服叶酸片0.4 mg，直至用药结束，培美曲塞二钠给药前1周给予维生素B12注射液1 mg肌内注射，以后每3个周期补充1次。培美曲塞二钠给药前1天口服地塞米松，每天2次，每次4 mg，连续3天。联合组在此基础上于饭后半小时口服甲磺酸阿帕替尼，每天1次，每次250 mg，第1～14天，每21天为一个疗程。治疗期间定期对机体进行检测，根据病情进展和患者药物耐受情况适当调整用药。两组均以21天为1个治疗周期，治疗2个周期后复查。

1.3 观察指标

1.3.1 肿瘤标志物水平 分别于治疗前后采集患者晨起空腹静脉血约5 ml，3000 r/min离心10 min后，分离上清液-80℃留存待检。采用微粒子化学免疫分析仪及配套试剂检测癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）和糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平。所有操作步骤均严格按照试剂盒说明书执行。

1.3.2 不良反应发生情况 治疗后对患者进行常规复查，包括血常规、尿常规等，必要时进行心电图检查，观察对比两组患者体征变化，对比两组患者蛋白尿、高血压、手足综合征、头晕、胆红素升高、肌酐升高等不良反应发生情况。

1.3.3 生活质量评分 采用生活质量综合评定问卷（general quality of life inventory-74，GQOLI-74）[8]进行评定，包括躯体功能、社会功能、物质生活、心理功能4个维度，每个维度满分为100分，得分越高表明生活质量越好。

1.4 疗效评价

近期疗效评价根据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[9]进行评价。完全缓解（CR）：治疗后所有病灶完全消失，且维持时间超过4周；部分缓解（PR）：病灶缩小至少30%，维持时间超过4周；稳定（SD）：病灶缩小＜30%或增大＜20%，且维持时间超过4周；进展（PD）：出现新的病灶或者原病灶增大至少20%。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析

采用SPSS 19.00统计软件处理数据，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

联合组患者ORR、DCR分别为61.54%（32/52）、90.38%（47/52），均高于PC组的36.96%（17/46）、73.91%（34/46），差异均有统计学意义（χ2=5.900、4.622，P＜0.05）。（表2）

表2 两组患者的近期疗效[n（%）]*

2.2 肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者CEA、CA125、CA19-9水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者CEA、CA125、CA19-9水平均降低，且联合组患者CEA、CA125、CA19-9水平均低于PC组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者肿瘤标志物水平的比较

2.3 不良反应发生情况的比较

联合组患者蛋白尿、高血压发生率均高于PC组，头晕发生率低于PC组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者肌酐升高、手足综合征及胆红素升高发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表 4）

表4 两组患者不良反应发生情况的比较

2.4 生活质量的比较

治疗前，两组患者社会功能、心理功能、躯体功能、物质生活评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者社会功能、心理功能、躯体功能、物质生活评分均升高，且联合组患者社会功能、心理功能、躯体功能、物质生活评分均高于PC组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表5）

表5 治疗前后两组患者GQOLI-74量表评分的比较

3 讨论

肺腺癌因其高发病率、高病死率，一经确诊需及时采取手术、放疗、化疗等方法治疗[10]。早期患者临床常采取手术治疗、靶向治疗、放化疗等，病情控制效果较好[11-12]；而晚期肺癌患者已失去了最佳手术治疗时机，主要通过放化疗对其病情进行控制，含铂双药方案的全身化疗仍是晚期肺腺癌首选的治疗方案[13]。培美曲塞是一种多靶点抗叶酸代谢类抗肿瘤药，进入细胞后以多谷氨酸形式抑制体内多种酶的活性阻断嘌呤和嘧啶合成，影响肿瘤细胞的有丝分裂及DNA复制，抑制肿瘤细胞增殖，对多种实体肿瘤有较好的疗效。顺铂是一种广谱抗肿瘤药物，可与DNA结合破坏其功能，抑制细胞有丝分裂[14]。研究表明，PC方案治疗晚期肺癌患者效果较为理想，但当晚期肺腺癌患者肿瘤出现扩散甚至转移时，PC方案治疗一段时间后将失去作用，此时需采取其他方式辅助治疗，以延长患者生存期，最大程度减轻患者痛苦，提高其生活质量[15]。阿帕替尼是一种抗血管生成靶向药物，通过与血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）结合，抑制VEGFR的磷酸化，抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤的作用[16]。梁雪峰等[17]和Fang等[18]研究显示，阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌疗效确切，可延长患者生存时间，且耐受性良好。本研究结果显示，联合组患者ORR、DCR均高于PC组；治疗后两组患者GQOLI-74量表各维度评分均升高，且联合组均高于PC组；表明甲磺酸阿帕替尼可提高晚期肺腺癌患者生活质量，可有效控制晚期肺腺癌患者疾病进展，这与侯陈亮和胡晏宁[19]研究结果相一致。分析原因，PC方案中培美曲塞二钠和顺铂均可抑制肿瘤细胞DNA复制，阿帕替尼则通过抑制血管内皮细胞增殖，从而影响肿瘤血管生成，二者作用机制不同，发挥协同作用，抗肿瘤作用增强，进而提高ORR、DCR[20]。

CEA是一种广谱肿瘤标志物，当恶性肿瘤细胞基因受到损伤后，在肺癌、胃肠道肿瘤、乳腺癌等恶性肿瘤血清中表达水平升高，其对肺腺癌诊断准确率较高，可作为肺腺癌主要诊断标志物。CA125是一种常见的糖类抗原，其表达水平的变化对肿瘤的复发、治疗效果及是否转移有较好的参考价值。CA19-9是一种新的肿瘤标志物，是由内胚层细胞分化而来的高分子量黏蛋白，CA19-9仅局限在肿瘤组织中，在正常组织中不表达，其与肺癌及多种肿瘤的发生发展密切相关[21-22]。本研究结果显示，治疗前，两组患者各肿瘤标志物水平无明显差异；治疗后，两组患者CEA、CA125、CA19-9水平均降低，且联合组均低于PC组，表明阿帕替尼辅助治疗可显著降低患者CEA、CA125、CA19-9水平，但作用机制尚不清楚，后续需深入研究。

对比两组患者不良反应发生情况结果显示，联合组患者蛋白尿、高血压发生率均高于PC组，头晕发生率低于PC组，但患者均耐受，未出现因严重不良反应而导致治疗中断，且对症处理后不良反应均有所缓解；表明甲磺酸阿帕替尼治疗晚期肺腺癌患者不良反应可控制，总体用药安全性较高。其中较明显的不良反应是蛋白尿和高血压，高血压可通过合理使用降压药物控制，用药前对患者肾功能进行评估，用药期间多饮水保持尿量；治疗过程中，应密切监测患者生命体征，一旦发生严重不良反应，应及时降压处理并调整剂量，定期进行尿常规检查。针对肾功能不全且合并高血压患者此治疗方法不适用。

综上所述，甲磺酸阿帕替尼治疗晚期肺腺癌的近期临床效果显著，有助于疾病控制，同时可降低血清中CEA、CA125、CA19-9水平，提高患者生活质量，且不良反应可耐受，值得临床推广。本研究具有一定的局限性，未对远期疗效及作用机制进行研究，后续需加大样本量进行更深入的研究。