艾迪注射液联合5-氟尿嘧啶对乙型肝炎相关性肝癌患者免疫功能的影响

易爱芬，李文，刘静莉

安阳市第五人民医院肝病科，河南 安阳 455000

原发性肝癌是临床常见的恶性肿瘤之一，近年来，原发性肝癌的发病率呈上升趋势，大多数原发性肝癌都是在乙型肝炎的基础上发病[1]。乙型肝炎相关性肝癌患者的临床症状为肝区疼痛、腹胀、纳差、乏力等，不利于患者的生命健康。多数肝癌患者一经发现就是中晚期，错失了手术时机，只能选择放化疗的方式进行治疗，但是长期放化疗会引起严重的并发症及不良反应，给患者带来巨大的痛苦，影响患者的生活质量[2]。5-氟尿嘧啶是常见的抗肿瘤药物，对胸腺嘧啶核苷酸合成酶有一定的抑制作用，阻断肿瘤细胞DNA合成，但是此药长期服用，易发生恶心、呕吐、胃炎、腹痛、骨髓抑制等严重不良反应[3]。传统中医药具有多方位、多靶点及不易产生耐药性等优势[4]。艾迪注射液是由斑蝥、人参等中药成分制成的，可增强机体特异性免疫功能，提高患者对化疗药物的耐受性，减少药物的不良反应[5]。本研究旨在探讨艾迪注射液联合5-氟尿嘧啶对乙型肝炎相关性肝癌患者免疫功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年5月至2021年9月安阳市第五人民医院收治的乙型肝炎相关性肝癌患者的病历资料。纳入标准：参照《原发性肝癌规范化病理诊断指南（2015年版）》[6]中的诊断标准，确诊为乙型肝炎相关性肝癌。排除标准：沟通障碍；临床资料不全；并发其他恶性肿瘤。根据纳入、排除标准，共纳入160例乙型肝炎相关性肝癌患者，按治疗方式不同分为对照组（n=80）和观察组（n=80）。对照组患者采取5-氟尿嘧啶化疗，观察组患者在对照组患者的基础上采取艾迪注射液联合治疗。对照组中，男性42例，女性38例；年龄35～75岁，平均（55.48±7.69）岁；Ⅱ期20例，Ⅲ期36例，Ⅳ期24例。观察组中，男性 41例，女性 39例；年龄 35～74岁，平均（55.62±7.74）岁；Ⅱ期21例，Ⅲ期35例，Ⅳ期24例。两组患者各临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组患者予以5-氟尿嘧啶静脉滴注：20 mg/kg 5-氟尿嘧啶溶于生理盐水中，连续静脉滴注5天，之后剂量减半，隔日1次，共治疗1个月。观察组患者在对照组的基础上予以艾迪注射液静脉滴注：50 mg/kg艾迪注射液溶于生理盐水中，连续静脉滴注5天，之后剂量减半，隔日1次，共治疗1个月。

1.3 观察指标

①临床疗效：治疗后对两组患者的临床疗效进行比较，分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展。其中，病灶消失，无新病灶出现为完全缓解；病灶最大直径缩小≥30%，并持续4周以上为部分缓解；病灶最大直径缩小＜30%或者增大＜20%为稳定；病灶最大直径增大≥20%或出现新的病灶为进展。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。②免疫功能：于治疗前后分别抽取两组患者外周静脉血5 ml，采用流式细胞仪检测两组患者外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。③血清肿瘤标志物：于治疗前后分别抽取两组患者清晨空腹静脉血5 ml，放入离心机分离血清（设置离心速度为3600 r/min，离心时间12 min），放置在-40℃的冰箱中备用。使用化学免疫法测定血清甲胎蛋白（α-fetal protein，AFP）水平，酶联免疫吸附试验测定血清细胞间黏附分子-1（cell adhesion molecules-1，ICAM-1）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。④不良反应发生情况：治疗后记录比较两组患者恶心呕吐、发热、骨髓抑制、腹泻、白细胞减少、血红蛋白降低发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行数据分析，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

治疗后，观察组患者总有效率为70.00%（56/80），高于对照组的53.75%（43/80），差异有统计学意义（χ2=5.270，P＜0.05）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 免疫功能指标的比较

治疗前，两组患者外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均较治疗前升高，CD8+水平均较治疗前下降，且观察组患者外周血 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组，CD8+水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者免疫功能指标的比较

2.3 血清肿瘤标志物的比较

治疗前，两组患者AFP、ICAM-1、VEGF水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清AFP、ICAM-1、VEGF水平均较治疗前降低，且观察组患者AFP、ICAM-1、VEGF水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物的比较

2.4 不良反应发生情况的比较

观察组患者恶心呕吐、发热、骨髓抑制、腹泻发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表 4）

表4 两组患者不良反应发生情况的比较

3 讨论

患者感染乙型肝炎病毒易造成慢性肝细胞损伤，随着病情进展，可发展成为肝硬化或原发性肝癌[7]。乙型肝炎相关性肝癌具有发病隐匿、病情进展快、恶性程度高、病死率高等特点，大多数患者病情已发展到中晚期才确诊，往往错过了手术时机，只能选择放化疗的方式治疗[8]。5-氟尿嘧啶是临床上常见的抗代谢药，在肿瘤内科的治疗中取得了一定的成就，5-氟尿嘧啶可通过与胸苷酸合成酶结合，降低细胞内脱氧核苷酸水平，从而抑制肿瘤细胞DNA合成，但是5-氟尿嘧啶具有明显的不良反应及耐药等缺陷[9-10]。

中医认为，原发性肝癌属于“肝积”“积聚”“黄疸”等范畴，其病机在于正虚血瘀、本虚标实，病因为肝脾不调、肝肾不足、气滞血瘀、热毒停滞等，应以扶正祛邪、攻补兼施、清热解毒、滋补肝肾、理气活血为主要治疗原则[11-13]。中医药是中国肿瘤综合治疗的特色，在减少不良反应、延缓疾病进展、延长生存期等方面发挥非常重要的作用[14]。艾迪注射液是临床常用的抗肿瘤类中药注射剂，由黄芪、刺五加、人参、斑蝥组成，其中黄芪可清热解毒、消瘀散结；刺五加可补中益精、扶正益气；人参可补脾益肺、生津安神；斑蝥可破血消癥、攻毒散结；诸药合用具有补脾益肺、清热解毒、理气活血的功效。现代药理学研究表明，艾迪注射液中黄芪的多糖成分刺激骨髓细胞增殖，增强巨噬细胞的吞噬能力，还能抑制肿瘤细胞增殖[15]；人参皂苷能够诱导肿瘤细胞凋亡，增强机体免疫功能[16]；刺五加中的五加叶皂苷可诱导肝癌细胞凋亡，抑制肝癌生长和转移[17]；证明了艾迪注射液具有抗肿瘤、调节机体免疫功能等作用。本研究结果显示，治疗后，观察组患者总有效率高于对照组患者；两组患者外周血 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均较治疗前升高，CD8+水平均较治疗前下降，且观察组患者外周血 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组，CD8+水平低于对照组；两组患者血清AFP、ICAM-1、VEGF水平均较治疗前降低，且观察组血清AFP、ICAM-1、VEGF水平均低于对照组；观察组患者恶心呕吐、发热、骨髓抑制、腹泻发生率均低于对照组；提示艾迪注射液联合5-氟尿嘧啶能够调节乙型肝炎相关性肝癌患者免疫功能，降低血清AFP、ICAM-1、VEGF水平，降低化疗药物的不良反应，提高治疗效果，与侯传伟等[18]的研究结果相符。分析原因在于，5-氟尿嘧啶等化疗药物在治疗肝癌患者的过程中，在杀死肿瘤细胞的同时也损伤机体正常细胞，艾迪注射液中的中药成分具有扶正祛邪、攻补兼施的功效，能够在一定程度上提高患者的耐受性，调节患者免疫能力[19-20]。有研究显示，艾迪注射液能够通过槲皮素、山奈酚等活性成分作用于VEGFA、JUN（1号染色体基因）等靶点，调节VEGF、促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、p53等信号通路，抑制血管生成，进而抑制肝癌细胞增殖、分化，进一步调节肿瘤细胞周期，促使肝癌细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用[21-22]。在治疗期间，针对患者进行全面、科学的护理干预措施，并指导患者养成良好的个人卫生、饮食习惯等，饮食清淡，勿服用刺激性、海鲜类食物，以免引起过敏反应；若出现不良反应，进行科学的药物治疗；缓解患者不良情绪，并指导患者根据身体情况进行合适的活动，消除患者疲劳。

综上所述，艾迪注射液联合5-氟尿嘧啶能够调节乙型肝炎相关性肝癌患者免疫功能，降低血清AFP、ICAM-1、VEGF水平，减少化疗药物的不良反应，提高治疗效果，值得进一步研究。