血清IGF-2 水平与原发性肝癌患者介入治疗预后的相关性研究

秦方方，魏朝宁，郭永坤，曾启胜，魏秋良（河南科技大学第四附属医院/安阳市肿瘤医院介入科，河南安阳 455000）

原发性肝癌的病死率较高，目前，临床治疗主要以缩小瘤体、缓解临床症状、延长患者生存周期等为主要原则。 介入治疗是通过人体自然孔道或微小创口将特定器械导入病变部位进行微创治疗的一种方法，其可阻断原发性肝癌患者的肿瘤血供，使致肿瘤组织坏死、萎缩。但部分患者在介入治疗后临床症状并无明显改善甚至出现加重等预后不良情况， 严重影响患者生存质量。研究表明，原发性肝癌介入治疗效果与肿瘤细胞增殖、分化、血管生成等存在密切关联性［1］。 血清胰岛素样生长因子-2（IGF-2）是一种多功能细胞增殖调控因子，在细胞分化、增殖、胚胎生长发育及肿瘤细胞增殖中均发挥重要作用［2］。 由此推测，血清IGF-2 可能与原发性肝癌患者介入治疗预后存在一定关联性。 本研究进一步分析血清IGF-2 水平与原发性肝癌患者介入治疗预后的相关性。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1 月至2020 年2 月我院接受介入治疗的60 例原发性肝癌患者，其中男39 例、女21 例；年龄41～78（59.77±6.38）岁；中国肝癌分期方案（CNLC）Ⅱa 期7 例、Ⅱb 期10 例、Ⅲa期28 例、 Ⅲb 期15 例； 肝功能Child 分级：A 级41例、B 级19 例。 患者及其家属均自愿签署知情同意书。纳入标准：（1）原发性肝癌符合《原发性肝癌规范化病理诊断指南(2015 年版)》［3］相关诊断标准，且均经组织病理学确诊；（2）所有患者均行肝动脉导管栓塞化疗介入治疗，且均完成跟踪随访；（3）凝血功能正常。排除标准：（1）高血压、糖尿病等未得到有效控制；（2）存在严重出血倾向；（3）合并重度感染性或传染性疾病；（4）肿瘤远处广泛转移、生存期＜3 个月；（5）恶液质或多器官功能衰竭；（6）外周血白细胞及血小板显著降低，白细胞＜3.0×109/L。 本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 介入治疗 取仰卧位，常规消毒后行局部麻醉，采用改良的Seldinger 技术行右股动脉穿刺，置入5F动脉血管鞘，用4.1F 肝管插入至肝总动脉行造影检查，确定肿瘤位置、范围、局部血供等。选择肿瘤供血动脉，依据实际情况选择导管，经导管注入吉西他滨（辰欣药业股份有限公司）1 000 mg/m2、奥沙利铂（辰欣药业股份有限公司）130 mg/m2。将超液化碘油与表柔比星（北京协和药厂）10～20 mg 混合后，静脉注射，栓塞肿瘤靶血管（局部小门静脉存在明显显影或肿瘤瘤体碘油沉积紧密后停止），视患者情况选择海绵条或明胶颗粒加用栓塞。 术后均进行为期1 年的跟踪随访。

1.2.2 基线资料采集及血清IGF-2 水平测定 （1）基线资料采集方法：采用本院自制基线资料调查表收集所有患者的相关资料，主要内容包括：性别（男、女）、年龄、CNLC 分期（Ⅱa 期、Ⅱb 期、Ⅲa 期、Ⅲb期）、肝功能Child 分级（A 级、B 级）、分化程度（高分化、中分化、低分化）等。 （2）所有患者均在介入术治疗前采集清晨空腹外周静脉血3 ml，3 000 r/min、半径15 cm 离心10 min 后取血清，采用酶联免疫吸附法测定血清IGF-2 水平。

1.2.3 预后不良判定 参考《临床疾病诊断与疗效判定标准》［4］中相关标准进行预后不良判定，术后随访1 年内，患者甲胎蛋白水平持续升高、或出现复发、转移情况视为预后不良。

1.3 统计学处理 数据采用SPSS 20.0 软件处理，计量资料以±s 表示，行t 检验；计数资料以n（%）表示，行χ2检验，等级资料采用秩和检验，采用Logistic回归分析检验血清IGF-2 水平与原发性肝癌患者介入治疗预后的相关性，P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 60 例原发性肝癌患者预后情况比较 随访期间，60 例原发性肝癌患者中，预后良好41 例、占68.33%，预后不良19 例、占31.67%。

2.2 不同预后的原发性肝癌患者一般资料比较预后不良者的性别、年龄、CNLC 分期、肝功能Child分级与预后良好者比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；预后不良者的低分化占比、血清IGF-2 水平高于预后良好者比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 不同预后患者一般资料比较[±s，n(%)]

表1 不同预后患者一般资料比较[±s，n(%)]

组别 预后良好(n=41)预后不良(n=19) 统计值 P性别χ2=0.143 0.705男女年龄（岁）CNLC 分期Ⅱa 期Ⅱb 期Ⅲa 期Ⅲb 期肝功能Child分级A 级B 级分化程度高分化中分化低分化血清IGF-2（ng/ml）26（63.41）15（36.59）60.14±6.29 13（68.42）6（31.58）58.97±6.35t=0.668 χ2=1.672 0.507 0.643 4（9.76）6（14.63）19（46.34）12（29.27）3（15.79）4（21.05）9（47.37）3（15.79）χ2=0.344 0.557 29（70.73）12（29.27）12（63.16）7（36.84）14（34.15）20（48.78）7（17.07）268.77±25.96 3（15.79）7（36.84）9（47.37）587.64±29.43 Z=2.338 0.020 t=42.423＜0.001

2.3 原发性肝癌患者介入治疗后预后不良的Logistic 回归分析结果 将原发性肝癌患者介入治疗后的预后情况作为因变量（1=预后不良，0=预后良好），将分化程度、血清IGF-2 水平作为自变量并赋值（见表2），经Logistic 回归分析结果显示，低分化、血清IGF-2 水平与原发性肝癌患者介入治疗预后不良相关（OR＞1，P＜0.05）。 见表3。

表2 主要自变量说明

表3 原发性肝癌患者介入治疗预后不良的相关分析

3 讨论

原发性肝癌可导致患者出现咯血、门静脉高压、血性腹水等症状，需及时治疗。介入治疗是将栓塞剂注入到肝动脉支，以阻断肿瘤组织血供，达到控制瘤体生长、破裂出血，使瘤体缺血、坏死或缩小，或缓解局部及全身症状等目的。 介入治疗可闭塞原发性肝癌的靶动脉，使肿瘤组织缺血缺氧，阻断瘤体血供进而促进肿瘤细胞坏死、凋亡，但部分患者在介入治疗后存在预后不良情况，如复发、转移等，影响患者的生存质量［5］。 本研究结果显示，随访期间，60 例原发性肝癌患者中，预后良好者41 例、占68.33%，预后不良19 例、占31.67%，提示原发性肝癌患者介入治疗后存在一定的预后不良风险。因此，如何早期评估原发性肝癌患者介入治疗不良预后至关重要。

IGF-2 是一种多功能细胞调控因子，具有胰岛素样活性，其可促进细胞分化、增殖，在胚胎发育、肿瘤细胞增殖中均发挥重要作用。 IGF-2 是由肝细胞合成，并在肝脏中以自分泌、旁分泌形式发挥作用，其可刺激细胞DNA 复制、转录，在细胞有丝分裂中具有重要作用，且IGF-2 对有丝分裂后的细胞分化为不同功能的细胞具有促进性［6］。 本研究显示，预后不良者的血清IGF-2 水平高于预后良好者，提示原发性肝癌介入治疗预后不良者血清IGF-2 呈高表达，由此推测，原发性肝癌患者血清IGF-2水平异常表达可能与其介入治疗预后情况有关；且经Logistic 回归分析结果显示，血清IGF-2 水平升高与原发性肝癌患者介入治疗预后不良相关。 分析其原因：IGF-2可刺激DNA 复制及转录，促进机体蛋白质合成及有丝分裂、糖原代谢。 IGF-2 可促进P38 有丝分裂原激活的蛋白激酶、P125 局部黏附激酶的磷酸化激活，上调基质金属蛋白酶-2（MMP-2）活性，IGF-2 水平受肝细胞内特异性启动因子P1 调节，当肝细胞出现损伤时，其水平会迅速升高，其可间接反映肝细胞损伤情况［7］。 研究表明，血清IGF-2 在肿瘤细胞增殖中具有重要促进作用［8］。IGF-2 可促进肿瘤细胞有丝分裂，参与肿瘤发生、发展过程，促进原发性肝癌病情进展，这可能会降低介入治疗对原发性肝癌的治疗效果，增加患者预后不良风险。 当患者肝细胞癌变后，其肿瘤细胞增殖速度较快，致使肿瘤组织血供供应不足，进而导致瘤体局部缺氧，这可在一定程度上刺激肝脏，使其合成大量IGF-2，而IGF-2 过表达可刺激血管内皮生长因子合成，促进肿瘤新生血管形成，进而加速原发性肝癌病情进展。且血清IGF-2 可通过自分泌、旁分泌等刺激肝细胞异常增殖、分化，并直接作用于细胞本身及周围细胞表面的IGF-2 受体，致使胞浆内短路循环，增强或放大细胞增殖信号，并经诱癌因素激活后，增强IGF-2 对有丝分裂信号传导途径的激活，加强癌细胞增殖信号传递，进一步促进肝细胞向恶性表型转化，促进原发性肝癌的发展，加重原发性肝癌恶性程度，这在一定程度上影响介入治疗效果，增加患者预后不良风险［9-10］。

此外，本研究结果还显示，低分化的原发性肝癌与患者介入治疗预后不良相关。 分析其原因为低分化的原发性肝癌的肿瘤组织与正常组织相差较大，瘤体成熟度差，恶性程度高，其发生淋巴及远处转移的风险更高，这可能会在一定程度上削减介入治疗的治疗效果，增加原发性肝癌患者介入治疗后预后不良风险。

但本研究也存在一定的局限性，本研究中所选的样本量有限，且本研究尚未观察原发性肝癌患者介入治疗对血清IGF-2 水平的影响，关于血清IGF-2 水平与原发性肝癌患者介入治疗效果的因果关系仍需未来进一步研究证实。

综上所述，原发性肝癌患者介入治疗存在一定预后不良风险，血清IGF-2 水平升高与原发性肝癌患者介入治疗预后不良密切相关。