疏肝滋肾清心方对心肾综合征情绪障碍病人心肾功能、血流动力学、血管内皮功能的影响

姚 岚，毕菲菲，裴立娟，刘 帆

心肾综合征是指因心脏和肾脏两个器官其中之一的急慢性功能衰竭而引起的另一器官功能衰竭。Ⅱ型心肾综合征是由慢性心力衰竭引起的以水肿、少尿、蛋白尿为特征的肾功能损伤。目前，临床上认为心力衰竭时血流动力学改变是导致肾脏功能衰竭的主要始动因素，心脏血流灌注降低不仅直接影响肾脏血流灌注，导致缺血缺氧，也可因再灌注损伤时产生的大量活性氧导致血管内皮功能损伤，加重肾脏炎症反应[1]。临床上对于Ⅱ型心肾综合征的治疗除利尿剂、β受体阻滞剂、抗血小板药物以及降压、降脂类药物外，基于中医辨证的中药治疗也在较多临床实践中证实有较好的疗效。本研究旨在探讨疏肝滋肾清心方对心肾综合征情绪障碍病人心肾功能、血流动力学、血管内皮功能的影响及其作用机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年3月—2020年1月于我院就诊的89例心肾综合征情绪障碍病人进行前瞻性研究，采用随机数字表法将病人分为研究组与对照组。研究组45例，男25例，女20例；年龄58～68(62.81±5.38)岁；美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ级14例，Ⅲ级27例，Ⅳ级4例。对照组44例，男23例，女21例；年龄57～67(62.32±5.66)岁；NYHA心功能分级Ⅱ级13例，Ⅲ级29例，Ⅳ级2例。两组性别、年龄、心功能分级等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 病例选择标准

1.2.1 诊断标准 参考2008年世界肾脏病学会议[2]制定的Ⅱ型心肾综合征诊断标准：①由慢性心力衰竭引起的慢性肾脏病；②原发病为慢性心脏病，随着病情发展继发性出现水肿、少尿等肾功能异常症状；③脑钠肽(BNP)≥300pg/mL，或N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)≥450 pg/mL(<50岁)或≥900 pg/mL(50～75岁)或≥1 800 pg/mL(>75岁)；④血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)含量异常，肾小球滤过率(GFR)下降或最终出现蛋白尿症状。

慢性肾脏病参考肾脏病改善全球预后工作组(KDIGO)发布的《慢性肾脏病评估和管理临床实践指南》[3]：肾损伤病史超过3个月，其中肾损伤可表现为肾脏形态学异常、有血尿成分异常等明显肾损伤指标或肾脏影像学检查异常，可伴有肾小球滤过率降低。肾脏病分期标准：Ⅰ期有肾损伤指标，肾小球滤过率大于90 mL/(min·1.73 m2)；Ⅱ期有肾损伤指标，肾小球滤过率轻度降低，范围为60～89 mL/(min·1.73 m2)；Ⅲ期肾小球滤过率中度降低，范围为30～59 mL/(min·1.73 m2)；Ⅳ期肾小球滤过率严重降低，范围为15～29 mL/(min·1.73 m2)；Ⅴ期为肾衰竭，肾小球滤过率低于15 mL/(min·1.73 m2)，并接受血液透析。

慢性心力衰竭诊断标准参考中华医学会心血管病学分会发布的《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[4]：①有气促、喘息、阵发性夜间呼吸困难、乏力疲倦、运动耐力降低等典型的心力衰竭临床症状；②有心力衰竭的相应体征，例如外周水肿、肺部啰音、颈部静脉压强升高、肝颈静脉返流征、第三心音奔马律等；③血清NT-proBNP含量>125 pg/mL；④可发现并证实伴有导致心力衰竭的基础心血管疾病。

参考《中药新药临床研究指导原则》[5]中心肾阳虚证辨证标准，主症为心悸、胸闷气短、气喘、下肢浮肿、身寒肢冷，次症为尿少、腹胀，伴有胸腹水，舌脉表现为舌质暗、苔白、脉浮细。

1.2.2 纳入标准 ①经以上诊断标准确诊为Ⅱ型慢性心肾综合征、中医辨证类型为心肾阳虚证的非血液透析病人；②NYHA心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级者；③抑郁自评量表(SDS)评分≥50分或焦虑自评量表(SAS)评分≥50分伴有情绪障碍的病人；④年龄18～70岁；⑤肾小球滤过率<60 mL/(min·1.73 m2)持续超过3个月者；⑥自愿参与本研究并签署知情同意书者。

1.2.3 排除标准 ①血流动力学紊乱者；②合并自身免疫缺陷性疾病、败血症、严重感染、恶性肿瘤者；③妊娠或哺乳期妇女；④精神障碍或无法正常交流沟通者；⑤有严重药物过敏史者。

1.3 治疗方法 对照组行基础对症治疗，在注意休息、低盐低脂和优质低蛋白饮食的基础上，口服利尿剂、β受体阻滞剂等，对合并高血压的病人行充分评估后酌情给予降压药合理控制血压，并根据病人病情给予他汀类药物、血管扩张剂、抗血小板药物进行治疗。

研究组在此基础上服用疏肝滋肾清心方，组方为黄芪20 g，茯苓20 g，白术15 g，柴胡15 g，香附9 g，山萸肉12 g，知母9 g，丹参9 g，川芎9 g，炙甘草6 g，使用煎药机煎药，每日1剂，每剂300 mL，早晚分次温服。两组病人均连续治疗4周。

1.4 观察指标 ①参考《中药新药临床研究指导原则》[5]中心力衰竭中医证候疗效量化分级标准，将心悸、胸闷气短、倦怠乏力、下肢浮肿、尿少等症状根据轻、中、重分别计2分、4分、6分，相加即为中医证候积分，总分越低则症状改善越明显。于治疗前后分别对两组病人行心脏多普勒彩超检查，检测并记录LVEF、左室舒张末期内径(LVEDD)和左室收缩末期内径(LVESD)。③治疗前后分别检测两组病人Scr、血尿酸(UA)、血BUN等肾功能指标水平。④治疗前后分别对两组病人行肾脏多普勒彩超检查，根据肾动脉收缩期峰值血液流速、舒张末期血液流速计算阻力指数(RI)，并根据肾动脉内径、时间速度积分、心率计算肾血流量。⑤治疗前后分别对两组病人采用硝酸还原酶法测定血浆一氧化氮(NO)含量，放射免疫法测定血清内皮素-1(ET-1)含量。

1.5 疗效判定标准 根据《中药新药临床研究指导原则》[5]中心力衰竭和慢性肾衰竭疾病疗效判定标准进行综合评定。①显效：Scr降低超过20%或内生肌酐清除率增加超过20%，心力衰竭基本控制或心功能提高2级；②有效：Scr降低超过10%或内生肌酐清除率增加超过10%，心功能提高1级；③稳定：Scr无增加或降低不足10%，内生肌酐清除率无降低或增加不足10%，心功能提高不足1级； ④恶化：Scr增加，内生肌酐清除率降低，心功能恶化1级或以上。

1.6 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。定量资料采用t检验，定性资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 研究组临床疗效明显优于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 单位：例(%)

2.2 两组治疗前后中医证候积分比较 治疗前，两组中医证候积分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组中医证候积分均较治疗前明显降低，且研究组低于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后中医证候积分比较(±s) 单位：分

2.3 两组LVEF、LVEDD、LVESD比较 治疗前，两组LVEF、LVEDD、LVESD比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组LVEF均较治疗前明显升高，且研究组高于对照组(P<0.05)；LVEDD、LVESD均较治疗前明显降低，且研究组低于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组LVEF、LVEDD、LVESD比较(±s)

2.4 两组Scr、UA、BUN水平比较 治疗前，两组血Scr、UA、BUN水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组Scr、UA、BUN水平均较治疗前明显降低，且研究组低于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 两组血Scr、UA、BUN水平比较(±s)

2.5 两组RI、肾血流量比较 治疗前，两组RI、肾血流量比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组肾血流量均较治疗前明显升高，且研究组高于对照组(P<0.05)；两组RI均较治疗前降低，且研究组低于对照组(P<0.05)。详见表5。

表5 两组RI、肾血流量比较(±s)

2.6 两组ET-1、NO水平比较 治疗前，两组ET-1、NO水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组NO水平均较治疗前明显升高，且研究组高于对照组(P<0.05)；ET-1水平均较治疗前明显降低，且研究组低于对照组(P<0.05)。详见表6。

表6 两组ET-1、NO水平比较(±s)

3 讨 论

3.1 西医对慢性心肾综合征情绪障碍的认识 Ⅱ型心肾综合征是指由慢性心力衰竭引起的以水肿、少尿、蛋白尿为特征的肾功能障碍性疾病，且较多研究报道心肾综合征病人可伴发不同程度的情绪障碍，有研究指出心功能衰竭病人自主神经系统功能受影响时下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴活性较高，导致交感神经系统兴奋而分泌大量儿茶酚胺，抑制神经中枢分泌5-羟色胺等神经递质，同时肾上腺皮质激素以及皮质醇等激素分泌增多，从而导致抑郁、焦虑等不良情绪的发生[6]。心功能衰竭与肾功能衰竭之间的联系主要为血流动力学的影响以及氧化应激、炎症反应等，心脏血流灌注降低直接影响肾脏血流灌注，肾脏细胞因缺血缺氧凋亡；同时随着肾脏血管阻力增加，肾脏可进一步发生硬化，加重肾损害；此外，再灌注损伤时产生的大量活性氧导致血管内皮功能损伤，也可加重肾脏炎症反应[7]。

3.2 中医对慢性心肾综合征情绪障碍的认识及方义分析 中医将Ⅱ型心肾综合征归属于“喘证”“胸痹”“水肿”“心悸”等范畴。中医认为心为君火，肾为相火，心火下降则可温肾水，肾水上济则可滋心火，二者相交相济，使水火济以安其神、定其志。从心水角度看，本病病因在于心阳虚；从肾水角度看，本病病因在于肾气衰，而心衰病人心不主脉，血运失利，脏腑组织失养，累及肾后水液代谢不利，水停浊行，引发肾病；肾病日久亦可上犯于心，肾水衰而无以上济心火，膀胱气化不利，成饮成痰，血行不畅，瘀阻于心，加之肝主一身之阳气，肝郁滞则心气不达，下克脾土、生血无源，心脉挛急愈重，心、肝、肾三脏腑互相影响，肝气郁结，心阳虚衰，故见此症[8-9]。疏肝滋肾清心汤由黄芪、茯苓、白术、柴胡、香附、山萸肉、知母、丹参、川芎、炙甘草配伍而成，方中黄芪为补气之要药，配伍茯苓、白术理气健脾、利水渗湿，共为君药；柴胡疏肝解郁、和解表里，香附理气宽中，共治肝气郁结之症，山萸肉入心、肝、肾三经，可补肝肾、涩精气，共为臣药；佐之知母滋阴润燥，丹参活血祛瘀、清心除烦，川芎活血行气，治疗胸痹心痛，炙甘草为使药，起调节诸药药性并兼引入理之功，全方共奏抑肝阳、滋肾阴、清心火之效[10]。戢晴等[11]在对顺铂诱导的急性肾损伤大鼠的实验中发现黄芪甲苷可有效降低大鼠血清中BUN、Scr含量，提高超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性，其作用机制可能是通过调控核转录因子E2相关因子2(Nrf2)/血红素加氧酶1(HO-1)通路发挥作用。李佳丹等[12]研究指出，茯苓多糖可降低db/db小鼠肾脏病理损伤程度并调节p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)磷酸化水平。张玉霞等[13]研究指出山茱萸总苷可有效降低免疫球蛋白A(IgA)肾病大鼠血清转化生长因子-β1(TGF-β1)、白细胞介素-18(IL-18)等细胞因子含量，同时肾组织IgA沉积降低，提示能较好地改善肾组织病理变化和调节细胞炎性因子含量。宋宏界等[14]在对压力负荷性心肌损伤小鼠的研究中发现，丹参酮ⅡA可下调Caspase-3蛋白表达，调节炎症反应，并抑制心肌细胞凋亡。

3.3 疏肝滋肾清心方用于心肾综合征情绪障碍病人疗效分析 本研究结果表明，研究组临床疗效明显优于对照组(P<0.05)。治疗后，两组中医证候积分均较治疗前明显降低，且研究组低于对照组(P<0.05)。说明疏肝滋肾清心方治疗慢性心肾综合征情绪障碍病人临床疗效较好。治疗后，两组LVEF均较治疗前明显升高，且研究组高于对照组(P<0.05)；LVEDD、LVESD均较治疗前明显降低，且研究组低于对照组(P<0.05)。说明疏肝滋肾清心方可改善病人心室肥大和心脏血液循环。Scr由肌肉组织代谢和食物摄入转化而来，反映肾小球滤过功能和肾小管分泌功能。UA来源于嘌呤代谢，肾脏发生损伤时其机体清除率较低。BUN可反映肾小球对于尿素的滤过能力，治疗后两组Scr、UA、BUN均较治疗前明显降低，且研究组低于对照组(P<0.05)。说明疏肝滋肾清心方可改善病人肾功能。血流动力学病变是导致心肾综合征的重要因素，心脏血流低输出量可直接影响肾脏血流灌注，从而导致肾脏组织细胞缺血缺氧坏死。治疗后两组肾血流量均较治疗前明显升高，且研究组高于对照组(P<0.05)，RI均较治疗前明显降低，且研究组低于对照组(P<0.05)。说明疏肝滋肾清心方具有改善病人肾脏血流动力学的作用。此外，有研究指出神经内分泌系统过度激活与心肾综合征的发病具有密切联系，血管紧张素Ⅱ可诱导产生大量活性氧并引发炎症反应，在多种炎性因子的作用下出现血管内皮损伤，此时血管内皮细胞舒张因子NO的分泌减少，收缩因子ET-1含量上升，导致血管内皮功能障碍，不仅促进动脉粥样硬化，也在炎症因子的作用下加重了肾功能损害[15]。治疗后两组NO均较治疗前明显升高，且研究组高于对照组(P<0.05)，ET-1均较治疗前明显降低，且研究组低于对照组(P<0.05)。说明疏肝滋肾清心方可改善血管内皮功能、降低机体炎症反应。

综上所述，疏肝滋肾清心方能改善心肾综合征情绪障碍病人心肾功能、肾脏血流动力学以及血管内皮功能，其作用机制可能是通过调节血管内皮因子含量增强肾脏血流灌注，从而改善心肾功能。