中老年人群代谢综合征和估算肾小球滤过率快速下降相关性研究

刘佩佳，方 佳，李少敏，汤磊乐，刘 迅

（1.中山大学附属第三医院肾脏内科，广东广州 510630；2.中山大学附属第三医院心内科，广东广州 510630）

代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）是一种由糖脂代谢异常为诱因引起的以腹型肥胖、血脂异常、血糖异常以及血压升高为临床特点的代谢紊乱症候群［1］。MetS 可能导致肾脏功能损伤和造成不良肾脏事件。有文献［2］认为Mets 会导致脂肪组织增多、氧化应激增强、胰岛素抵抗以及线粒体的损伤，从而可能进一步导致肾功能的下降。部分横断面临床研究［3-6］也证实MetS 以及MetS 各组成因素（腹型肥胖、血糖升高、血压升高和血脂紊乱）和慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）密切相关。但是Song 等［7］研究表明在60 岁以下的人群MetS 人群较非MetS 人群，其CKD 比例并无明显增高。所以，MetS 和肾功能损伤之间关系仍存在争议。同时，上述横断面研究并不能阐明在MetS 和肾功能动态变化之间的关系。估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）是评估肾脏功能的关键指标，主要用于CKD 诊断、肾脏功能监测和CKD 预后评估［8］。有纵向研究［3，9-10］表明MetS是CKD 的发生和eGFR 快速下降的独立危险因素。但是这些研究的结论并不完全一致。目前，中国人群中尚缺少探索MetS 与肾功能的动态变化关系的大型纵向研究。中国健康与养老追踪调查（China health and retirement longitudinal survey，CHARLS）是由北京大学国家发展研究院主持的前瞻性队列研究，其在全国范围内抽样调查以评估45 岁及以上家户的社会、行为和健康状况［11］。队列的随访两年1 次，新的研究数据以公开数据的方式在CHARLS 官方网站发布，研究者可以免费申请获取。CHARLS 在2011 年完成基线调查，在2015 年随访中再次对人群进行抽血检查。本研究拟通过这个4年的随访队列，探讨肾功能正常人群中MetS和eGFR 快速下降以及CKD 发生之间的关系，并进一步探讨各MetS 组成因素和eGFR 快速下降之间的关系。

1 材料与方法

1.1 研究人群

CHARLS 是一项具有全国代表性的纵向调查，调查内容为45岁及以上的中国公民及其配偶社区居民的社会、经济和健康状况［11］。CHARLS 队列以公共数据集的方式向研究者以及研究机构开放，队列数据可以在CHARLS官方网站申请后免费获取。2011 年全国调查基线中一共有11 847 参与者有抽血检测，4 年后随访的第三次全国调查中有基线人群中有7 648 人重复抽血检测，其中基线是空腹抽血且有血肌酐结果的有6 813人。排除其他有缺失值和异常值参与者，剩余5 662人。排除人群：①身体质量指数（body mass index，BMI）大于60 kg/m2或小于15 kg/m2；②基线eGFR 小于60 mL/（min·1.73m2）；③自我报告既往有恶性肿瘤、心脏病、中风、肾病；④年龄小于45 岁。最终纳入人群为4 400 人，图1 详细描述了参与者的筛选流程。北京大学医学伦理评审委员会批准本研究，所有参与者均在参与前给予书面知情同意。本研究是对公共数据集的二次分析，无需再次通过伦理。

尽管翻转课堂作为一个令人兴奋的教育研究新话题，但有关翻转课堂的确切定义仍然没有达成共识。我们可以尝试定义翻转课堂。或许Lage等人［1］给出了最简洁的定义：翻转课堂是指发生在传统教室里的教学活动变为在课外进行，抑或反之。这一翻转细节体现在表1。尽管这一定义抓住“inverted”或“flipped”的基本原理，但它没有充分体现出翻转课堂的具体操作过程。这一定义实际上指出翻转课堂仅仅是课堂和课外活动的对调。而事实并非如此。

图1 参与者筛选流程图Fig.1 Flowchart of participants selection

1.2 血标本的采集和检测方法

2011 年基线血标本采集和检测流程大致如下：血标本采集到后立即在-20 ℃中保存，并在两周内运送到北京疾病预防和控制中心，在-80 ℃中保存，标本检测最终由首都医科大学实验室完成。血肌酐通过苦味酸法测定；血尿素氮由脲酶紫外酶解法测定；空腹血糖、总胆固醇、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）胆固醇、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）胆固醇和甘油三酯通过酶比色法测定；糖化血红蛋白通过硼酸亲和高效液相色谱法测定；高敏C 反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）由免疫比浊法测定；血尿酸通过UA Plus 法测定，其余血液检测细节在参考文献中有详细描述［12］。2015 年血液标本生化检测由金域检验完成，血肌酐通过苦味酸法测定［13］，测定方法和基线时一致。所有的检验和校准均由训练有素的工作人员完成。

1.3 代谢综合征的定义

根据2018 年中国高血压防治指南，代谢综合征［14］的诊断为满足以下4 个条件的任意3 个：①中心性肥胖（男性腹围≥90 cm，女性≥85 cm）；②血压升高：收缩压≥130 mmHg，舒张压≥85 mmHg或既往有高血压；③血糖升高：空腹血糖≥100 mg/dL，餐后2 h 血糖≥100 mg/dL 或既往有糖尿病；④血脂异常：甘油三酯＞150 g/dL，HDL＜40 mg/dL 或既往诊断有血脂紊乱。

1.4 研究结局

eGFR 通过2012 年慢性肾脏病流行病学合作（chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI）基于肌酐的方程计算［15］。eGFR快速下降定义为平均每年eGFR下降＞3 mL/（min·1.73m2）［10，16］，本研究中eGFR 快速下降为2015 年的eGFR 减去2011 年的eGFR 大于12 mL/（min·1.73）m2。CKD 的发生定义为原本eGFR≥60 mL/（min·1.73m2）人群4年后随访eGFR＜60 mL/（min·1.73m2）［8］。

例2，“新北仑”长263米、吃水11米、船速12节，有一对遇船“新成功18”TCPA为8分钟，前方一同向船“金桥16”TCPA为7分钟，这时不应追越，应减速等对遇后再追越，它船慢车配合除外。

1.5 其他变量

连续变量进行正态性检验（Kolmogorov-Smirnov 检验），符合正态分布的连续变量通过均数±标准差表示，不符合正态分布的连续变量通过中位数M（P25～P75）表示，分类变量通过频数（百分率）表示。连续变量通过t检验（正态分布）或Mann-WhitneyU（非正态分布），分类变量通过卡方检验。根据eGFR 是否快速下降分为eGFR 快速下降组和eGFR 非快速下降组。在初步检验后，本研究初步选取P＜0.20、相互间不存在共线性和相互间不存在明显换算关系的变量作为logistic 模型的校正变量。变量间的共线性通过计算方差膨胀系数（variance inflation factor，VIF）和容忍度检验。如果VIF＞10 或容忍度＜0.1，则说明存在共线性。最终性别、年龄、BMI、hs-CRP、基线eGFR、农村/城市和贫血选定为校准变量。校准变量和选定因变量通过进入法纳入模型。本研究用logistic 模型在不校正和校正混杂因素的情况下分别检验MetS 和eGFR 快速下降、CKD 发生与eGFR 快速下降合并CKD 发生之间的关系。并进一步通过logistic 模型在校正和不校正混杂因素的情况下分别探讨中心性肥胖、血压升高、血糖升高、甘油三酯升高和HDL下降和eGFR 快速下降的关系。P＜0.05 为差异有统计学意义（双侧检验）。统计分析采用IBM SPSS 20.0软件和StataMP 14软件完成。

根据CHARLS 基线和4 年后随访的数据，我们发现在校正混杂因素后，中国中老年人群MetS 和eGFR 快速下降、CKD 的发生以及CKD 发生合并eGFR 快速下降无显著相关。血糖升高和降低eGFR 快速下降风险相关。血糖升高造成假象性的肾脏获益可能跟其疾病早期造成的肾脏高灌注和高滤过有关。本研究是数据来源于全国范围人群的大型、高质量的前瞻性公开队列，其研究结果极具一定的代表性和参考价值。

1.6 统计学方法

其他变量包括性别、年龄、身高、体质量、腰围、教育程度（文盲、小学及以下和中学及以上）、健康相关行为（吸烟和饮酒）、农村/城市和婚姻状态。每个参与者静息状态下通过OmronTMHEM-7112血压计每隔45～60 s 测定血压3 次。高血压定义为：在3 次血压测量的平均值中收缩压≥140 mmHg 和/或舒张压≥90 mmHg，或既往被医师诊断为高血压［14］。糖尿病定义为：空腹血糖大于等于126 mg/dL，糖化血红蛋白大于等于6.5%，或既往被医师诊断为糖尿病［17］。贫血定义为：男性血红蛋白浓度＜12.0 g/dL，女性血红蛋白浓度＜11.0 g/dL［18］。BMI通过体质量（kg）除以身高（m）的平方计算。

2 结果

2.1 研究人群基线特征

在日本、韩国以及中国贵阳的人群中，有纵向研究［3，9-10］报道MetS 是CKD 发生和eGFR 的快速下降的独立危险因素，总体结论和本研究存在差异。Hu等［3］发现在中国贵阳地区MetS是CKD的独立危险因素。结论和本研究不一致。这可能是因为两项研究的人群来源不同。Hu 等研究局限于中国贵阳地区，而本研究是一个全国范围的队列。日本人群经过为期1年的随访后发现，MetS及HDL下降和eGFR 下降有关［9］。研究结果和本研究并不一致。这可能是因为日本人群中的研究终点的定义为1年内eGFR 下降超过15%和/或来年eGFR 小于60 mL/（min·1.73m2），另外，两项研究人群分别存在差异，本研究主要研究45 岁及以上的中老年，而日本人群的研究的是全年龄段人群。韩国人群的研究［10］是一个为期10 年的随访队列，随访年限远高于本队列，所以因MetS人群发生CKD和eGFR快速下降人群比例可能相对比本研究人群高，从而得出和本研究不一致的结论。本研究是一个为期4 年的随访队列，MetS 对肾功能的影响有待进一步随访，从而更全面的动态观察MetS 对肾功能变化的关系。

表1 eGFR快速下降组和非eGFR快速下降组之间的基线特征比较分析Table 1 Comparison of baseline characteristics between non-rapid and rapid eGFR decline groups［case（%）or M（P25～P75）or（）］

表1 eGFR快速下降组和非eGFR快速下降组之间的基线特征比较分析Table 1 Comparison of baseline characteristics between non-rapid and rapid eGFR decline groups［case（%）or M（P25～P75）or（）］

BMI：body mass index；BUN：blood urea nitrogen；FBG：fasting bloodglucose；HDL：high density lipoprotein；LDL：low density lipoprotein；TG：Triglyceride；hs-CRP：high-sensitivity C-reactive protein；HbA1c：glycated hemoglobin；UA：uric acid；eGFR：estimated glomerlular filtration rate；Scr：serum creatinine；SBP：systolic blood pressure；DBP：diastolic blood pressure；HBP：high blood pressure；BP：blood pressure；BG blood glucose；MetS：metabolic syndrome.

2.2 代谢综合征和肾脏事件的关系

所有logistic模型自变量经过共线性检验，变量间不存在共线性。如表3 所示校正年龄、性别、BMI、hs-CRP、农村、贫血和基线eGFR后，MetS各组成成分eGFR 快速下降的风险分别是：中心型肥胖OR 95%CI值为0.968（0.778，1.204），P=0.767；血糖升高OR 95%CI值为0.840（0.715，0.986），P=0.032；血压升高OR 95%CI 值为1.087（0.919，1.285），P=0.328；高密度脂蛋白胆固醇降低OR 95%CI 值为1.085（0.895，1.316），P=0.404；甘油三酯升高OR95%CI值为1.110（0.918，1.343），P=0.281。

表2 根据基线是否发生代谢综合征的eGFR快速下降和CKD发生的优势比Table 2 Odds ratio for rapid eGFR decline and incident CKD according to the presence of MetS at baseline

2.3 代谢综合征组成因素和eGFR快速下降的关系

所有logistic模型各自变量经过共线性检验，变量间不存在共线性。Logistic 回归分析结果如表2所示，结果表明和非MetS 人群相比，校正年龄、性别、BMI、hs-CRP、农村、贫血和基线eGFR 后，MetS和eGFR 快速下降的发生无关（P=0.904），MetS 人群发生eGFR 快速下降优势比（odds ratio，OR）为0.988，95%可置信区间（confidence interval，CI）值为0.811～1.204。以在CKD发生和CKD发生合并快速下降为结局的logistic 模型中，MetS 不是上述肾脏事件的危险因素，所有校正和未校正模型OR 值的P值均＞0.05。

表3 各代谢综合征组成因素和eGFR快速下降Table 3 Rapid eGFR decline according to each component of metabolic syndrome

3 讨论

松辽流域地下水的形成与赋存条件复杂，在气候、地貌、水文等自然地理和地层、地质构造等因素的控制下，表现出不同的水文地质特征，丘陵山区和平原区的水文地质条件差异较大。平原区主要为松嫩平原、三江平原、辽河平原等，是中生代以来持续下降的地区，为地下水的汇集中心，巨厚的中新生代碎屑岩及松散堆积层中赋存丰富的多层地下水。

我们根据4 年后随访eGFR 是否快速下降将4 400 个参与者分为两组，其中eGFR 未快速下降组有3 630 人（82.5%），eGFR 快速下降组有770 人（17.5%）。eGFR 未快速下降组人群的体质量、腹围、BMI、空腹血糖、血肌酐、中心性肥胖人数比例、血糖升高人数比例均高于eGFR 快速下降组，P值＜0.05，差异有统计学意义。而eGFR 快速下降组年龄和eGFR 高于eGFR 未快速下降组（P＜0.05）。性别、教育程度、婚姻状态、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、血尿素氮、血总胆固醇、HDL、LDL、甘油三酯、hs-CRP、血尿酸、血压和MetS 等指标两组差异无统计学意义。其余结果在表1中详细描述。

一般情况下，CKD肾功能的丢失是不可逆转且漫长的过程［19］。现在认为中心性肥胖、高血压、胰岛素抵抗和血脂紊乱的共同作用引起MetS，病理生理上表现为机体的脂毒性、炎症状态、氧化应激、内皮细胞功能紊乱和细胞凋亡等有害因素的增强，而这些因素的共同造成肾功能的损伤［20］。值得注意的是，前述肾脏危险因素早期会造成肾小球处于高滤过和高灌注状态。这个阶段的单个肾小球的滤过率不但没有下降，反而是上升的。有研究发现糖尿病患者总体肾功能下降的速度快于非糖尿病人群，但是在疾病的早期这种差异并不明显，甚至有部分的糖尿病患者肾功能下降速度慢于非糖尿病人群［21-23］。但是随着糖尿病病程的延长，其对肾脏造成损害不能被高滤过和高灌注代偿，从而表现肾脏事件的发生。目前MetS 对肾脏功能的损伤机制仍有待进一步阐明。但从发病机制上，MetS 和糖尿病对肾脏损伤的机制存在一定的共同点，两者造成的肾脏损伤前均在早期造成肾脏高滤过［20，23］。所以总体肾功能造成损伤后的eGFR变化趋势可能是相似的。这个趋势也可以解释本研究的结果。当然，我们需要进一步的随访来观察和验证MetS和eGFR动态关系的假设。

使用Design-Expert响应优化器对硬度和感官评分进行同时优化，当x1，x2，x2值分别为3.05，12.00和119.91时，微波烘干后的风味鱼片的感官评分和硬度值分别为93.248，1570.35 g，最优条件见表11。

本研究存在一定的局限性，①无尿蛋白检查结果，造成CKD 发生率被低估；同时，通过一次eGFR结果诊断定义肾脏终点事件不够严谨。②本研究数据来自CHARLS公开数据集，参与者入选过程中有大量的数据缺失，而这些数据因为并不是第一手资料，无法溯源，所以必须删除部分人群，这可能存在选择偏倚。③2011 年和2015 年2 次血肌酐检查均是通过苦味酸法测定，但血标本检测分别由首都医科大学附属佑安医院和金域检验完成，并不是在同一个检验中心，所以可能存在测量误差。④MetS人群对疾病的干预方式方面的信息未收集，有可能MetS 患者通过运动或药物对疾病进行干预，改变MetS状态，从而对肾脏结局产生影响。

基于CHARLS 的4 年随访数据，我们发现在中老年人群中MetS 不是eGFR 快速下降独立危险因素，而血糖升高和降低eGFR 快速下降风险相关。血糖升高造成假象性的肾脏获益可能跟其疾病早期造成的肾脏高灌注和高滤过有关。我们需要更长时间的随访，进而观察MetS 及其组成因素对肾脏功能的动态影响。本研究的结果对MetS 病人肾脏管理有一定的指导意义。