血清细胞因子在宫颈癌发生发展中作用的研究进展

高霞，张平，宋玉娥

(青岛大学附属青岛市市立医院妇科，山东 青岛 266011)

宫颈癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，发病率和病死率均居全球第4位，手术、放化疗等是主要的治疗手段，可有效清除肿瘤组织，抑制病情进展，延长患者生存时间[1]。但由于宫颈癌的隐匿性，多数患者在早期无明显的症状和体征，极易出现漏诊、误诊，导致患者确诊时病情已进展至中晚期，部分患者丧失最佳治疗机会，治疗效果欠佳，预后不良[2-3]。近年来，血清细胞因子在多种恶性肿瘤的发生、发展中发挥关键性作用。有研究指出，人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)的持续感染与宫颈病变进展密切相关，而人体在抵御HPV感染的免疫应答过程中，白细胞介素(interleukin，IL)、辅助性T细胞(helper T cell，Th细胞)等细胞因子引起的免疫反应发挥重要作用[4-5]。免疫反应在肿瘤中发挥双重作用，一方面抑制肿瘤的发生并清除肿瘤细胞；另一方面，部分免疫系统产生的免疫应答反应对肿瘤发挥负性调控作用，破坏抗肿瘤的免疫反应，诱导肿瘤细胞免疫耐受或逃逸，促进肿瘤进展[6-7]。可见，机体免疫反应可促进或抑制肿瘤的发生发展，分析血清细胞因子与宫颈癌之间的调节机制和关系可进一步明确宫颈癌的发病机制，预测疾病的发展、评估患者预后，更有利于后续制订宫颈癌的防治策略。现就血清细胞因子在宫颈癌中作用的研究进展予以综述，以为后续宫颈癌的治疗提供参考。

1 IL

细胞免疫是指T细胞在接受抗原刺激后形成的效应T细胞与靶细胞特异性结合导致靶细胞破裂死亡的免疫反应[8]。IL-2、IL-6、IL-17等是细胞免疫过程中合成、分泌的重要IL类细胞因子，在机体感染HPV后的免疫应答中发挥关键作用，与肿瘤的发生、发展存在一定的关系[9]。

1.1IL-2 IL-2是Th1细胞合成分泌的一种细胞因子，能够调节免疫功能[10]。有研究指出，IL-2可对HPV感染后的免疫应答反应发挥刺激作用，从而起到抗肿瘤作用，如IL-2能诱导自然杀伤细胞和细胞毒性T细胞等细胞分化，当IL-2水平升高时，诱导分化能力加强，继而提高机体的抵抗能力，增强抗肿瘤效果[11]。另有研究指出，IL-2可与IL-2受体的复合物结合共同发挥作用，促进淋巴细胞的增殖、生长，且能促进干扰素的合成、分泌，进一步增强抗肿瘤作用[12]。目前已有临床研究证实，IL-2在胃癌、结肠癌等恶性肿瘤中发挥关键作用，且能预测疾病的进展、预后等[13]。因此，临床逐渐重视IL-2在宫颈病变进展过程中的抗肿瘤作用机制和价值。Li等[14]研究指出，随着宫颈病变程度的加重，IL-2水平随之下降。张玲和曲芃芃[15]研究发现，存在高危型HPV持续性感染的宫颈病变患者，病变严重程度越高，IL-2水平越低。由此可见，IL-2在宫颈癌的发生、发展过程中具有重要作用，当IL-2水平降低时，机体免疫活性被抑制，抗肿瘤作用减弱，肿瘤细胞出现大范围浸润和转移。

1.2IL-6 IL-6是功能最广泛的一种细胞因子，能够参与多种细胞的生长和分化、免疫反应调节等[16]。IL-6的合成、分泌途径较多，包括T细胞、B细胞等淋巴细胞，也包括成纤维细胞、巨噬细胞等非淋巴细胞，且细菌内毒素、中药单体等部分抗原和非抗原性物质也可诱导、刺激IL-6的合成和释放[17]。近年研究发现，IL-6水平升高能够促进肿瘤的发生、发展、侵袭及转移等，并与患者预后密切相关[18]。IL-6与其受体结合可通过Janus激酶/信号转导及转录活化因子(Janus kinase-signal transduction and activator of transcription，JAK-STAT)、Ras/胞外信号调节激酶和磷脂酰肌醇-3-激酶介导的信号通路发挥生物学作用，当上述途径被激活时，可促进血管内皮生长因子产生、B细胞增殖与分化，增强自然杀伤细胞的毒性和细胞毒性T细胞的活性，从而促进肿瘤组织新生血管形成及肿瘤细胞的生长和转移[19]。IL-6在JAK-STAT通路中可激活受体分泌，继而通过JAK的磷酸化作用激活STAT3，而磷酸化的STAT3可形成二聚体并转移至细胞，激活转录的血管内皮生长因子基因，诱导血管内皮生长因子表达，促进肿瘤组织新生血管形成、肿瘤细胞的侵袭和转移[20]。赵子龙等[21]研究指出，IL-6在膀胱癌、宫颈癌等上皮性肿瘤组织中表达升高，且在HPV感染的宫颈病变免疫应答过程中扮演重要角色。IL-6是免疫炎症因子，相关研究证实IL-6可促进单核巨噬细胞、淋巴细胞等免疫细胞及炎症细胞分泌继发性细胞因子，且可活化或激活机体免疫细胞，促进肿瘤免疫[22]。另有研究指出，IL-6可增强细胞毒性T细胞活性，促进IL-2的合成分泌，并增强细胞丝氨酸酯酶活性，从而促进细胞毒性T淋巴细胞杀伤肿瘤细胞[23]。IL-6水平与抗肿瘤效应密切相关，姚文娟等[24]研究表明，IL-6能够调节宫颈癌的免疫应答过程，促进肿瘤细胞的增殖、分化，调控炎症反应，从而促进宫颈癌的发生发展。可见，IL-6在宫颈癌的发生、发展过程中发挥关键作用，可作为监测疾病进展的分子标志物，对宫颈癌辅助诊断和疗效评估具有重要意义。

1.3IL-17 IL-17是细胞毒性T淋巴细胞抗原8，是由活化、具有记忆性的CD4+T淋巴细胞合成、分泌的一种特有淋巴细胞，在上皮细胞、血管内皮细胞等细胞中均可见不同程度的表达，在机体免疫防御功能中发挥重要作用[25]。研究表明，IL-17能够促进上皮细胞、成纤维细胞等发挥作用，且可诱导IL-6和单核细胞炎性蛋白的合成、释放，同时参与细胞成熟、分化等过程[26]。目前，临床已有研究证实，IL-7与多种恶性肿瘤有关，如前列腺癌、肺癌等，近年来其在宫颈病变中的作用逐渐受到关注[27]。有动物实验指出，宫颈癌裸鼠中IL-7高表达能促进宫颈癌细胞肿瘤原性，促使肿瘤细胞分泌IL-6、IL-8，而IL-6和IL-8与宫颈癌的发生发展密切相关，表明IL-17能够间接影响和刺激肿瘤细胞的增殖、生长，也与宫颈癌的发生发展有关[28]。张哲雄等[29]研究分析了HPV感染与IL-17表达的关系，结果显示，HPV阳性患者和宫颈癌患者的IL-17表达明显升高，IL-17能够促进肿瘤细胞的增殖、生长。IL-17主要通过多种途径在宫颈病变中发挥作用：①人体感染HPV后，可诱导IL-17大量的合成分泌，IL-17水平明显升高；②IL-17可促进STAT3发挥作用，进一步促使IL-17大量合成分泌，继而促进血管内皮生长因子、前列腺素E2等物质的合成，导致肿瘤组织出现大量新生血管形成，从而加快肿瘤组织的成熟、生长；③IL-17可对中性粒细胞起到聚集作用，导致机体免疫功能受到抑制，抗肿瘤效应减弱，大量肿瘤细胞得以持续性存活、增殖，从而促进恶性肿瘤的发生发展[30]。因此，IL-17与宫颈癌的侵袭、转移等过程密切相关，可能作为宫颈癌中新的诊断标志物和治疗靶点，为后续免疫治疗奠定基础，但未来还需进一步研究探索、分析。

1.4其他IL 在宫颈病变过程中，除IL-2、IL-6、IL-17等典型的IL类细胞因子外，还有其他IL类细胞因子在宫颈癌的发生发展过程中发挥一定的免疫调节作用，主要包括IL-1、IL-10等[31]。IL-1是一种促炎细胞因子，在生理、病理等状态下均具有多种作用，主要由Th1细胞合成、释放，通过介导细胞毒性和炎症反应相关的免疫反应参与肿瘤细胞的生长、侵袭和转移等过程[32]。有相关研究证实，宫颈癌患者IL-1水平明显升高，且与肿瘤组织大小、临床病理特征密切相关。IL-10在宫颈病变过程中也发挥一定作用，其主要由Th1、Th2等细胞合成、释放，可抑制机体免疫功能[33]。Bermudez-Morales等[34]研究证实，宫颈病变患者IL-10表达明显升高，且随着宫颈病变程度的加重，IL-10水平随之升高。Zheng等[35]研究表明，根据IL-10水平变化可判断、预测宫颈病变的发展情况，为后续治疗实施提供参考依据。研究发现，IL-37与宫颈病变相关，如Wang等[36]研究表明，IL-37可促进肿瘤细胞的扩散和转移。因此，宫颈癌的发生、发展受多种IL类细胞因子影响，其可作为监测宫颈病变发生、发展及预后的生物标志物。目前，临床主要分析IL类细胞因子水平与疾病发展的关系，但对于该类细胞因子在宫颈癌中的作用机制还需进一步分析，以期临床后续能够将IL类细胞因子作为治疗靶点，为精准医疗提供理论依据。

2 Th细胞

正常情况下，机体细胞因子与免疫细胞维持动态平衡状态，平衡状态被打破、免疫功能紊乱时可促进恶性肿瘤的发生，并在疾病发展过程中发挥关键作用[37]。Th细胞和调节性T细胞等T淋巴细胞亚群均为人体免疫功能的重要组成部分，具有免疫监视、免疫调节等作用，Th细胞的组成和数量变化在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用，从而参与宫颈癌的发生发展[38]。

2.1Th17细胞 Th17细胞是CD4+效应性T细胞亚群，可分泌大量IL-17A、IL-17F、IL-21等细胞因子，有效清除细菌，其中IL-17还能够刺激多种细胞产生IL-6、肿瘤坏死因子-α等，趋化中性粒细胞，诱导炎症反应的发生[39]。而IL-21能够利用STAT3途径诱导Th0细胞分化为Th17细胞，并进一步刺激IL-17的合成、释放，具有放大和维持Th17细胞的作用，促进新生血管形成以及肿瘤细胞生长、浸润和转移[40-41]。有研究指出，胃癌、结肠癌等恶性肿瘤患者外周血和肿瘤组织中Th17高表达，且能够影响患者预后[42]。目前，临床上虽已有研究表明Th17细胞与肿瘤密切相关，但Th17在肿瘤免疫中的性质、作用和调控机制尚未形成共识。齐涵沁等[43]研究表明，宫颈癌患者外周血中调节性T细胞、Th17等细胞表达明显升高，外周血Th17/调节性T细胞失衡与宫颈癌的发病、发展有关。张园等[44]研究也提出，Th17细胞在宫颈癌的发生、发展过程中发挥促肿瘤生长的作用，Th17细胞数量变化可反映肿瘤浸润和转移的潜能，可能与宫颈癌的生物学行为恶化及不良预后有关。肿瘤组织中Th17细胞数量增加可促使肿瘤组织的微血管密度升高、肿瘤血管上皮细胞生成，这可能是肿瘤生长、转移及浸润的重要作用机制[45]。总之，Th17细胞水平与宫颈癌的发生发展有密切关系，可作为早期判断宫颈癌临床分期和机体免疫状态的一个重要指标，对预测肿瘤组织的浸润和转移潜能、判断患者预后具有一定指导意义。

2.2Th22细胞 Th22细胞是近年来发现的一种分泌IL-22的CD4+T细胞，可大量分泌IL-22细胞因子，但无法分泌IL-17和γ干扰素，其他免疫细胞也不会对Th22细胞产生干扰和影响[46]。Th22细胞的表型特征为CCR6+CCR4+CCR10+，其自身分泌的IL-22能够与异二聚体相互结合形成IL-10R2/IL-22R1复合物，可激活JAK-STAT信号通路，引起炎症反应，参与肿瘤的发生、发展过程，在机体免疫调节和组织修复中具有重要作用[47]。Jiang等[48]研究指出，IL-22与结肠癌、肺癌等恶性肿瘤的发生发展有关，主要通过JAK-STAT通路参与肿瘤的发生发展。有研究指出，正常人群和宫颈癌患者中Th22细胞占CD4+T淋巴细胞的比例分别为0.8%和1.3%，宫颈癌患者中Th22细胞明显升高，提示Th22细胞在宫颈癌中具有重要作用[49]。Th22细胞分泌的多种细胞因子能够刺激蛋白激酶B通路的持续活化，导致磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B系统失衡，继而促进宫颈癌细胞的增殖[50]。综上，Th22细胞能够促进宫颈癌进展和免疫逃逸，与宫颈癌的临床分期呈正相关，但上述因子在宫颈癌中的作用仍尚无准确定论，未来还需开展更多的研究进一步分析。

3 小 结

目前，宫颈癌发生发展的作用机制尚未完全明确，临床认为HPV持续性感染、肿瘤免疫细胞等互相影响，从而促进肿瘤的发生发展。宫颈癌的肿瘤组织存在多种血清细胞因子浸润，其中IL类细胞因子、Th细胞等引起的炎症反应、免疫效应均参与肿瘤的发生发展，且各血清细胞因子在肿瘤微环境中发挥的作用不同。因此，可通过调节免疫反应，减轻炎症反应等手段，纠正宫颈癌患者免疫失衡状态，深入研究宫颈癌肿瘤内环境的免疫调控机制，可能为宫颈癌的治疗提供一种新思路。