药食同源中草药在防治认知功能障碍中的应用及作用机制研究进展

赵健，周忠光，黄家鹏，林春盛，宫铭海，杨波

(1.黑龙江中医药大学附属第二医院哈南分院针灸一科，哈尔滨 150001； 2.黑龙江中医药大学基础医学院，哈尔滨 150040；3.黑龙江中医药大学附属第二医院科技科，哈尔滨 150000)

目前我国约有1 000万痴呆患者，其中60岁及以上老年人群的患病率约为4%[1]。60岁及以上老年人群轻度认知障碍的患病率超过20%，且正以每年10%～20%的速度向痴呆转化，给我国医疗卫生事业及患者家庭均带来较大压力[2-3]。因此，有效预防认知功能障碍、提高居民晚年生活质量成为亟待解决的热点问题。目前，临床主要应用拟胆碱药物、兴奋性氨基酸受体治疗认知功能障碍，但由于存在胃肠道症状及严重毒性反应而不适宜长期服用。药食同源中草药是指我国古代劳动者在生产生活中发现的具有防病保健作用的食物。随着研究的不断深入以及人们健康意识的提高，开发药食同源中草药的功能逐渐受到关注，越来越多的药食同源中草药食品(如黄精酸奶、石斛山楂复合饮料、槐杞黄颗粒)被用于疾病的预防和治疗[4-6]。药理实验与临床研究发现，黄精、人参、黄芪等药食同源中草药具有增强记忆、改善认知减退的功效[7-8]。但目前尚缺乏关于药食同源中草药改善认知功能障碍的系统研究，现就药食同源中草药在防治认知功能障碍中的应用及作用机制研究进展予以综述。

1 药食同源中草药防治认知功能障碍的活性成分概述

药食同源食品具有经药理研究确定的活性成分，这些活性成分主要包括皂苷类、多糖类、黄酮类化合物以及生物碱、总苷等物质。人参皂苷、姜黄素、黄芪总苷、甘草素、葛根素是目前研究较多的活性成分，其中又以人参皂苷和姜黄素研究最为广泛。富含多糖类的药食同源食品也具有显著改善记忆认知的疗效，如黄精多糖、枸杞多糖等。此外，不饱和脂肪酸、总酚类等成分对认知功能障碍也有一定疗效，但目前相关研究较少。

2 药食同源中草药在防治认知功能障碍中的应用及作用机制研究

目前关于药食同源药材的研究主要集中于通过药食同源食品和药物提取物两种形式对认知功能障碍进行治疗，而使用药食同源食品进行辅助治疗的总有效率显著优于常规治疗[9]。药物的临床使用率是对药物治病有效与否的见证，因此通过对药物临床使用的研究总结，可以评价药物的疗效。目前临床常用的改善患者认知功能的药食同源中草药的性味、功效、归经、服用方法等见表1。

表1 临床常用的改善患者认知功能的药食同源中草药

2.1药食同源食品改善记忆认知功能减退 早在《千金要方》中就有“食治”一词，说明通过单味药物即可对疾病进行治疗。人们将药食同源药物开发成保健品、饮品、酸奶等用于调理身体，达到预防保健的目的。目前可单独或辅助治疗认知功能减退的药食同源食品主要包括火麻仁、昆布、肉桂、黄精、西洋参、灵芝等。

2.1.1火麻仁 现代研究认为，火麻仁富含不饱和脂肪酸，具有良好的抑炎活性，可显著改善应激引发的焦虑症状，提升认知能力[10-12]。唐岚莹和彭均华[13]通过动物实验证实，火麻仁提取物可有效改善衰老大鼠的认知功能。秦川和陈纪东[14]比较火麻仁水煎液与银杏叶片治疗阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的疗效及安全性，结果发现火麻仁水煎液的疗效显著高于银杏叶片，且应用火麻仁水煎液治疗的疗效显著，安全性也更高。火麻仁在我国东北地区广泛种植，拥有良好的产品价值，在认知功能改善方面具有良好的治疗作用。

2.1.2肉桂 肉桂不仅是药物也是人们最常用的香料之一。实验研究表明，肉桂可作为膳食补充剂缓解神经退行性疾病导致的认知功能障碍[15-16]。杨坦[17]研究发现，肉桂可改善大鼠的学习能力。徐洛邦等[18]观察常规治疗联合肉桂粉末治疗中风后认知功能障碍的疗效，结果发现联合治疗的总有效率高达90.38%(47/52)。然而，近年关于肉桂治疗认知功能障碍的报道较少。

2.1.3昆布 昆布又名“海带”，富含维生素、矿物质、必需脂肪酸和脂肪酸等生物活性化合物成分。研究发现，发酵海带作为一种功能性食品，具有潜在的神经保护作用，可逆转认知功能障碍[19-21]。Reid等[22]通过观察海带对高龄老人记忆认知及身体功能的影响发现，昆布具有抗氧化作用，对衰老相关认知损害的保护率达80%，同时还可改善与衰老相关的神经退行性疾病症状。

2.1.4黄精 黄精是我国重要的药食同源药材，归脾、肺、肾经，具有补益肾精、延缓衰老的功效。黄精多糖是黄精的主要成分，近年黄精改善记忆力的功效逐渐得到国内外学者的认可[23-24]。未小明[25]研究发现，黄精对缺血性认知能力降低及神经行为损伤具有保护作用，其机制与抑制谷氨酸过度激活有关。黄莺等[26]通过评估黄精配伍米氮平治疗老年患者脑梗死后思维认知迟钝等症状的疗效发现，黄精改善患者思维迟缓效果显著且不良反应小。此外，几种药食同源中草药联合应用在防治认知功能障碍方面也有显著疗效。如杨晶莹等[27]比较多奈哌齐片与黄精丸(由黄精与当归按1∶1比例组成，具有补气养血的功效)治疗轻、中度AD的临床疗效，结果发现黄精丸可显著改善患者的认知生活能力。

2.1.5西洋参 西洋参作为药食同源产品应用广泛，在治疗认知功能障碍方面疗效显著[28-30]。Rinwa和Kumar[31]研究发现，西洋参可通过减轻一氧化氮沉积与神经炎症反应防治认知功能降低。Scholey等[32]通过随机双盲对照试验评估西洋参在人类神经认知方面的特性，结果发现西洋参可显著增强认知脆弱患者的工作学习、记忆能力，且药效与人参皂苷的组成密切相关。

2.1.6灵芝 灵芝具有提高抵抗力、抗衰老、健脾和胃、止咳平喘等功效。近年研究发现，灵芝具有较强的抗氧化能力，在增强记忆力、促进神经恢复等方面的治疗作用显著[33-34]。Huang等[35]研究表明，灵芝可用作一种神经再生剂，具有促进神经祖细胞增殖、防治神经退行性疾病认知功能降低的作用。王立超等[36]观察美金刚联合灵芝孢子粉治疗AD患者的疗效，结果发现联合治疗不仅在改善患者认知功能方面疗效显著，还可在一定程度上减少治疗过程中出现的不良反应。

目前我国药食同源食品在临床中的应用还不够广泛，特别是昆布在2008年以后国内就少有报道，而日本、韩国对昆布食品的开发则更先进[22]。药食同源食品的开发与应用不仅对经济发展具有推动作用，还会对人们的身体健康起到保护作用。

2.2药食同源药物提取物改善记忆认知功能减退 药物提取是指通过现代技术对药物进行分离、纯化、提取等将药物单独的某个成分提取出来。对药物提取物的研究可全面了解药物的作用机制。其中，姜黄、葛根、当归、天麻、黄芪、肉苁蓉等药物的提取物对认知功能减退均具有一定治疗作用。

2.2.1姜黄素 姜黄素是由姜黄根茎中提取的黄色色素，具有抑制β淀粉样蛋白沉积、抗氧化、抗炎以及保护神经等功效[37-41]。有报道显示，食品中添加适当的姜黄素可有效改善患者的认知障碍[42]。叶茂盛等[43]观察发现多奈哌齐联合姜黄素改善老年性痴呆患者认知功能的疗效显著。因此，姜黄素有望成为治疗痴呆的辅助用药。

2.2.2葛根素 葛根素是葛根根茎中的主要活性成分，其中异黄酮类化合物具有改善心脑血管供血的作用[44]，在现阶段防治认知功能障碍的研究中更具研究价值[45-46]。Huang等[47]研究发现，葛根水提取物可有效预防AD患者认知功能障碍且较葛根素更安全；此外，葛根还具有良好的神经保护作用。一方面，葛根素可通过上调抗氧化蛋白表达、增强活性氧的清除能力保护缺血性痴呆大鼠的认知功能[48]；另一方面，葛根素还可显著改善血流动力学，进而治疗血管性认知功能障碍[49]。

2.2.3当归多糖 目前当归提取物中具有改善认知功能的成分主要是当归多糖。Du等[50]发现，当归多糖可通过激活脑源性神经营养因子/酪氨酸激酶受体B/环磷腺苷效应元件结合蛋白通路改善AD大鼠的记忆障碍。Kudoh等[51]观察当归提取物(3 g/d)对额颞叶变性痴呆患者的疗效，结果发现当归提取物可作为一种膳食补充剂改善痴呆患者的行为与心理症状。当归水煎剂及其多糖成分均可有效保护血管性痴呆模型的认知能力，其中以当归水煎剂的疗效更显著[52]。此外，目前当归芍药散也成为治疗认知功能障碍的研究热点[53-54]。

2.2.4天麻素 天麻素作为天麻的主要成分，具有极强的抗氧化作用，近年被广泛应用于改善认知功能障碍方面的研究[55-56]。目前以中药天麻为主要成分的天麻钩藤饮、半夏天麻白术汤已广泛用于缺血性脑卒中、帕金森症以及精神分裂症等疾病的治疗，对患者的认知损伤起到良好的保护作用[57-58]。秦超[59]在常规治疗联合养血清脑颗粒的基础上增加口服全天麻胶囊治疗血管性痴呆患者，结果发现增加全天麻胶囊可显著改善脑供血不足患者的认知能力和血液流变学指标，且无不良反应。

2.2.5黄芪甲苷 黄芪甲苷作为中药黄芪的主要活性成分，对痴呆模型的认知障碍有显著疗效，其作用机制与抑制神经炎症有关[60-61]。但目前尚无临床应用黄芪甲苷治疗认知功能障碍的研究报道。贾宁等[62]研究发现，黄芪多糖也可抑制细胞凋亡，减少β淀粉样蛋白沉积，从而改善认知功能。有研究者通过观察多奈哌齐联合黄芪注射液治疗前、后轻中度AD患者认知功能与生活能力的改变，发现黄芪注射液可显著改善患者的认知功能、提高其生活质量，且治疗成本较低[60，63]。

2.2.6肉苁蓉总苷 肉苁蓉总苷作为中药肉苁蓉的主要成分，具有益精填髓、健脑益智的功效。其作用机制主要包括：①抗氧化、清除自由基、提高突触可塑性[64]；②抑制炎症反应[65]。黄惠莲和陈莉[66]研究发现，肉苁蓉总苷可通过降低血清磷酸化Tau蛋白水平，有效改善血管性痴呆患者的认知功能。李楠等[67]研究发现，肉苁蓉可显著改善轻度AD患者的认知功能，其机制可能与抑制神经炎症、减缓海马衰退有关。

综上可知，随着科学技术的发展，研究的侧重点也逐渐精细化，这是科学严谨性的表现，同时对食品的开发也具有推动作用。相信未来还会有更多药食同源药材提取物作为治疗认知功能障碍的食品主材料被研发出来，并在临床推广应用。

2.3药食同源中草药防治认知功能障碍的机制 目前关于认知功能障碍的发病机制尚不明确，且存在较大争议。血脑屏障、β淀粉样蛋白沉积、炎症因子的产生、氧化应激、Tau蛋白过度磷酸化、肠道菌群改变、神经元凋亡等均可影响神经细胞正常的生理功能，导致神经退行性疾病患者出现认知功能障碍[68-69]。而药食同源中草药防治认知功能障碍的机制主要包括抑制神经炎症反应、减轻氧化应激、抑制Tau蛋白磷酸化、调控神经元凋亡等，见表2。

表2 药食同源中草药防治认知功能障碍的机制

2.3.1抑制神经炎症 炎症反应会产生神经毒性，引起慢性和低级别激活，且这种炎症最终可能从外周组织扩散至大脑。有研究表明，神经炎症是认知功能减退的一个重要因果机制[70]。夏星等[71]研究发现，姜黄素可通过抑制炎症反应、提高突触素表达改善转基因小鼠的认知能力。还有研究发现，火麻仁提取液可改善D-半乳糖诱导的衰老模型小鼠的认知学习能力，其机制与抑制核因子κB通路、减轻神经炎症反应有关[72]。此外，栀子苷可通过显著下调海马组织核因子κB的表达、减轻炎症因子的释放，保护脑缺血大鼠的学习认知能力[73]。Kim等[74]研究发现，桔梗根提取物可激活胞外信号调节激酶1/2通路的磷酸化，显著刺激神经炎症，增强小鼠认知能力。Wang等[75]研究显示，益智仁提取物可显著减轻脂多糖诱导的小鼠学习记忆障碍，其机制可能与抑制神经炎症有关。此外，菊苣酸可通过抑制神经炎症防治认知障碍[76]。

2.3.2减轻氧化应激 自由基是引起氧化应激的主要原因，自由基的过度生成可通过调节线粒体功能以及小脑胶质细胞、大脑神经元功能等影响认知功能[77]。彭壮等[78]研究发现，玉竹多糖可通过提高抗氧化能力、降低组织炎症因子水平有效干预衰老认知障碍模型小鼠的认知功能障碍。动物实验显示，天麻醇提取物具有保护帕金森症大鼠认知损害的作用，其机制可能与提高抗氧化能力有关[79]。Pan等[80]通过评估黄芪甲苷对AD模型大鼠的神经保护作用发现，黄芪甲苷可通过降低组织的氧化与炎症水平改善大鼠的记忆认知能力。作为药食同源食品蒲公英的主要成分，多酚类化合物具有良好的抗氧化活性，因而可保护脑损伤后认知记忆下降[81]。刘青等[82]研究发现，枸杞多糖可提高衰老小鼠认知学习能力，其机制与提高大脑皮质抗氧化活性有关。Wang等[83]发现，胡椒碱可改善氧化应激、恢复神经传递，对AD小鼠的认知障碍有防治作用。

2.3.3抑制Tau蛋白磷酸化 Tau蛋白过度磷酸化可造成神经元慢性进行性变性，是目前公认的认知功能障碍的发生机制[84]。葛根素具有保护双转基因小鼠记忆认知的功效，其机制为抑制Tau蛋白磷酸化、减少β淀粉样蛋白的生成[85]。朱洁等[86]通过评估酸枣仁皂苷治疗AD患者认知功能障碍的疗效发现，酸枣仁皂苷可显著改善患者认知功能障碍，其机制可能与防止Tau蛋白过度磷酸化有关。张艳梅等[87]研究发现，给予肉苁蓉总苷后，血管性痴呆动物海马区的磷酸化Tau蛋白水平降低，认知功能显著改善。还有研究显示，党参水煎剂可通过抑制Tau蛋白过度磷酸化、促进神经元发育显著改善AD大鼠认知功能障碍[88]。苏亚楠等[89]发现，山茱萸多糖可通过下调海马区磷酸化Tau蛋白的表达水平改善AD大鼠认知功能。

2.3.4调控神经元凋亡 海马CA1、CA3区与学习记忆功能密切相关。研究发现，海马区由大量神经元构成，神经元凋亡可直接影响机体的认知功能[90]。此外，黄芪在改善糖尿病患者学习记忆障碍方面疗效显著，其机制与抑制神经细胞凋亡有关[91]。贾宁等[62]研究发现，黄芪多糖可通过提高APP/PS1转基因小鼠海马神经元自噬降低细胞凋亡，改善小鼠认知学习能力。姜黄素可通过调控自发性高血压认知功能障碍模型大鼠海马神经元凋亡相关蛋白的表达减轻其凋亡程度，保护大鼠认知功能[92]。诸葛秀红等[93]研究显示，山茱萸提取物可降低认知功能障碍患者神经元的凋亡指数，从而保护其认知功能。刘琳等[94]研究发现，人参皂苷可有效抑制神经元凋亡、减轻氧化应激状态，从而改善AD小鼠认知功能。

3 小 结

合理的饮食护理不仅可改善记忆认知能力，还可避免长期口服拟胆碱药与神经受体兴奋剂引发的毒性反应。火麻仁、肉桂、昆布、葛根、黄精、天麻、西洋参、黄芪的临床疗效显著，其中西红花、肉苁蓉等的疗效与美金刚、多奈哌齐等西药相当。但目前关于某些药食同源食品(如当归、西红花、灵芝、西洋参)干预机制的研究仍较少，未来还需进一步研究探讨。此外，目前的临床研究主要集中于单一药食同源中草药对认知功能障碍的影响，多种药食同源食品联合应用改善认知功能的研究则相对较少。因此，未来还应深入开展复方药食同源食品在认知功能障碍方面的研究，为认知功能障碍的防治提供帮助。