肝移植术后肺损伤高风险患者围手术期肺保护研究进展

胡欣红，蔡俊刚

(1.北京京西肿瘤医院麻醉科，北京 100161； 2.北京大学国际医院麻醉科，北京 102206)

随着医疗技术的不断发展，肝移植术成为治疗终末期肝病唯一可行的有效方法，且随着器官捐献的持续推进，我国肝移植手术量逐年增加，国家卫生健康委员会公布的数据显示，截至2018年底全国已成立人体器官获取组织106个，器官捐献量达1.8万余例[1]，而术后脏器功能损伤直接影响患者的预后和生活质量，其中肺部并发症的影响尤为明显[2]。肝移植术后最常见的并发症包括肺水肿、肺不张、胸腔积液等非感染性肺损伤，以及肺炎、肺感染等感染性肺损伤，感染性肺损伤往往发生较晚，但可明显增加患者的病死风险。既往研究表明，肺损伤是直接影响患者预后和生存期的重要因素，发生率高达40%以上，病死率高达25.0%～30.0%[3]。引起肝移植术后肺部并发症的因素较多，临床研究报道，肝移植围手术期患者年龄、术前终末期肝病模型评分、术中血管内容量变化、输液类型选用不当、血流动力学显著变化、术后机械通气时长等均会加重临界状态下肺功能状态，导致术后肺损伤[4-5]。因此，必须做好肺损伤高风险患者肝移植围手术期的肺保护，以减少术后肺损伤发生。在临床研究中，调整肺保护性通气策略[呼气末正压通气、吸入氧浓度(inspired oxygen fraction，FiO2)]以及围手术期应用蛋白酶制剂(乌司他丁等)和中医穴位针刺疗法均能起到肺保护作用。现就目前肝移植术后肺部损伤高风险患者的围手术期肺保护研究进展予以综述，以期为临床实践提供依据。

1 肺损伤发生的病理机制

肺是人体最易受损伤的脏器之一，肺损伤的病理生理机制主要表现为：①肺是机体全身静脉血回流的主要过滤器，也是重要的代谢脏器，回流的代谢物和毒物在肺被灭活、转化等，因此静脉血中的有毒物质回流入肺可引起肺损伤。②当机体受到严重创伤或发生严重感染时，大量坏死组织、内毒素等激活肺的免疫屏障，使巨噬细胞、中性粒细胞等明显增多，进而在肺血管内腔堆积或黏附于内皮细胞等处，直接损伤肺功能；同时，上述坏死物质和内毒素还会产生大量血管活性物质、炎症介质等，造成肺组织损伤，进而损害肺脏防御功能，导致感染[6]。肺部的上述生理特点决定了其在机体受到打击时最易发生损伤。

2 围手术期肺损伤相关危险因素

临床上，患者个体状况、手术类型与肝移植术后肺损伤发生和损伤程度密切相关,其中个体状况主要包括年龄、合并症、营养状态等，但术后肺损伤与年龄的关系尚不明确。有研究报道，美国麻醉医师协会麻醉风险分级、血清白蛋白<30 g/L与术后肺损伤发生有关[7]。充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病及肾功能损害等合并症会增加肺损伤的发生风险[8-9]。

腹部外科手术患者术后肺损伤主要与患者术前呼吸功能、合并症(如冠心病)等相关。临床研究显示，阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征、肥胖低通气综合征以及肺动脉高压会增加肝移植术后肺损伤的发生风险[10]。其中，阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征患者术后低血氧、吸入性肺炎等的发生率明显增加，导致患者住院诊疗时间延长、经济负担增加。肥胖低通气综合征患者主要表现为慢性高碳酸血症[动脉血二氧化碳分压>45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]、睡眠呼吸障碍等，此类患者常因症状不明显而未及时诊治，且通常肺损伤患者多为阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征。合并肺动脉高压的肝移植患者术前肺部血管屏障可能已存在损伤，故此类患者术后可能出现呼吸衰竭，需长时间使用呼吸机辅助治疗，患者住院时间明显延长，但尚无一般肥胖、缓解期哮喘患者术后肺损伤发生增加的报道。

此外，手术时间、手术类型及麻醉方式均会影响肺损伤的发生[11]，手术时间超过3 h患者的术后肺损伤发生率最高[12]。膈肌功能失调、肺不张以及有创性机械通气是胸腹部外科手术患者术后肺损伤发生率较高的主要原因；除肥胖患者外，腹腔镜手术患者与开腹手术患者的术后肺部并发症发生率比较差异无统计学意义[13]。全身麻醉患者更易出现肺部并发症，可能与患者应用大量肌松药有关，尤其与气管拔管前肌松药的作用是否完全逆转有关。由此可见，肺损伤的发生与患者既往疾病类型(肥胖、呼吸系统疾病等)、手术方式、气管插管全身麻醉以及是否应用肌松拮抗剂等相关，临床工作中应以患者为中心、多科室密切协作，采取最利于患者的治疗方案，以最大限度地避免肺损伤的发生。

3 肝移植围手术期肺损伤高风险因素分析

目前，关于胸腹外科术后肺损伤风险因素的研究较多，但大多局限在挑选出的患者和手术，并不适用于其他患者与手术类型，因此可能不适用于不同手术、不同临床情况患者的术后肺损伤风险分析。研究显示，6项独立危险因素与术后肺损伤发生有关，其中患者因素主要包括年龄、术前低氧血症、近期呼吸道感染、贫血等；与手术相关的因素包括手术类型、手术时间、术中输血量等[14]。基于上述因素以及术后肺损伤发生相关系数评分，可将肝移植围手术期发生肺损伤分为低风险、中风险及高风险，其中高风险患者术后肺损伤的发生率大幅增加[15]。在手术相关因素中，手术类型是成年腹部手术患者发生术后呼吸衰竭的最主要风险因素，而年龄>60岁、肾灌注不足、慢性阻塞性肺疾病病史等亦是其主要风险因素，故此类患者围手术期应采取可行的针对性肺保护措施，以预防和降低术后肺损伤的发生风险。

对肝脏部分切除患者术后肺损伤危险因素的研究表明，患者术前γ-谷氨酰转移酶升高、手术时间长、血流动力学波动是术后肺损伤发生的独立危险因素[16]。对胸腹手术患者术后肺部并发症的术前因素进行研究发现，术前长期吸烟史、运动后呼吸困难、通气储备<25 L等会增加术后肺损伤的发生风险，且年龄>75岁患者术后肺部相关并发症的发生风险增加2倍[17-18]。Brooks-Brunn[19]研究发现，腹部外科术后肺部损伤发生与年龄>60岁、体质指数>27 kg/m2、吸烟史、腹部手术史等有关。临床前瞻性研究报道，术后肺损伤的发生与年龄>65岁、手术时长>2.5 h、既往肺病变、美国麻醉医师协会麻醉风险分级>Ⅱ级以及急诊时表现等有关[20]。Maia等[21]对择期腹部手术患者的研究显示，麻醉时长、手术类型、吸烟史、伴呼吸道疾病、最大吸氧量<19.37 ml/(kg·min)是术后肺损伤发生的独立风险因素。可见，术后肺部损伤的发生风险可根据围手术期有关因素进行预测，若根据术前问卷、体格检查等筛选出肝移植术后肺部损伤高风险患者，应采取积极干预措施，做好围手术期肺保护，以助于最大限度地降低危险因素的影响，减少术后肺损伤发生，保障肝移植术的安全性和有效性。

4 肝移植术后肺部损伤高风险患者围手术期肺保护

4.1肺复张和呼气末正压 肺复张是在全身麻醉机械通气过程中间断给予高于常规气道压且持续一定时间的正压通气，通常在3～5 s内将气道压提升至30～40 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，持续30～60 s后，恢复最初气道内压。肺复张的作用主要有：①使发生萎陷的肺泡更多地达到复张；②防止小潮气量通气引起的肺不张。动物实验与临床经验均证实，肺复张可有效改善肺氧合功能，提升肺顺应性，进而减少肺结构和功能损伤发生[20]。

呼气末正压是指患者在呼气终末借助麻醉机功能使肺内气道压高于大气压，进而使萎陷的肺泡重新扩张，提升功能残气量，增强肺顺应性，改善通气、氧合功能，以最大限度地减少肺内分流、调整血氧状态，是临床防治低氧血症的有效方法[22-23]。最佳呼气末正压可以实现最佳肺顺应性，使萎陷肺泡充分扩张，氧分压达到最高水平，而肺内分流量降至最低，氧输送量达到最高，对心排血量的影响最小，目前尚无统一的术中呼气末正压水平的标准。一项多中心随机对照研究纳入900例术后肺损伤高风险患者，基于乱数表法分成高水平呼气末正压组(12 cmH2O)和低水平呼气末正压组(≤2 cmH2O)，术后5 d高水平与低水平呼气末正压组的肺损伤发生率比较差异无统计学意义，但高水平呼气末正压组术中易出现低血压，需应用较多血管活性药物，而低水平呼气末正压更适用于术中保护性通气[24]。另有研究表明，肥胖患者呼气末正压应大于5 cmH2O[25]。

采用肺复张+呼气末正压可有效提高呼气末容积、改善肺顺应性、增强肺氧合功能，而单纯呼气末正压的有益作用不明显，且肺复张后，复张肺泡维持开放状态的时间与呼气末正压水平密切相关，若呼气末正压高于肺泡临界关闭压，1次肺复张的效果可持续4 h[26]。由于患者个体差异的存在，目前临床尚无呼气末正压设定的明确标准。国内普遍认为，可依照静态压力-容积曲线确定呼气末正压的最佳值。静态压力-容积曲线的变化特征是吸入相初期压力增加较快，但容量变化相对较小，当压力增加到一定数值时，容量变化显著增大，该压力数值+2 cmH2O就是最佳呼气末正压值，可产生最理想的氧合作用与血流动力学。肺复张后，合适呼气末正压是维持肺泡开放的关键。有研究表明，通过吸气相曲线确定呼气相参数并不合适[26]，目前临床上最佳呼气末正压的确定尚存在争议。国外研究表明，有效肺复张能有效降低肺泡较长时间塌陷后复张所造成的损伤，但对于塌陷肺泡组织较少或采用吸气平台压无法完全复张的塌陷肺泡，呼气末正压未表现出明显的应用优势[27]。因此，术前应用呼气末正压需考虑损伤肺组织的可复张性、潮气呼吸的吸气平台压、呼气末正压水平及肺泡闭合压等。

4.2小潮气量通气策略 为了维持急性呼吸窘迫综合征和急性肺损伤患者正常的pH值和二氧化碳分压，机械通气时的潮气量通常参照预估体重设定为10～15 ml/kg，该通气策略易导致气压伤、肺部炎症反应。关于急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的多中心随机对照研究发现，小潮气量通气组(6 ml/kg，预估体重)的病死率较传统通气组(12 ml/kg，预估体重)降低22%，且呼吸机使用天数并未多于传统通气组[28]，上述结果与临床相关研究观察结果一致，表明小潮气量通气能预防和减少肺部相关并发症的发生。有证据显示，非急性肺损伤患者进行机械通气时，使用小潮气量通气能降低其进展为急性呼吸窘迫综合征的风险，且小潮气量通气患者术后肺部感染、肺不张等的发生风险明显低于大潮气量通气患者[22]。Futier等[29]对400例可能发生肺部并发症的中危患者进行随机对照研究，结果表明，在200例采用非保护性通气患者中，55例出现肺内外并发症，34例需术后进行无创通气或再插管通气；而采用小潮气量通气者(6～8 ml/kg)中，10.5%(21/200)出现肺内外并发症，术后需无创通气患者为5%(10/200)，住院时间缩短约2.45 d，表明小潮气量通气对预防术后肺部并发症发生具有积极作用。肝移植患者往往一般情况较差，可能存在低蛋白血症、肺内分流增加，且肝移植手术的创伤较大，存在缺血再灌注损伤等高危因素，故建议在肝移植围手术期应用小潮气量机械通气，以降低术后肺部并发症发生率。

4.3调整FiO2通常认为，吸入纯氧能够有效防治低氧血症，调高FiO2虽能有效改善动脉血氧分压，但长时间吸入高浓度氧气会出现氧中毒。当吸入FiO2>60%氧气时，肺泡内的大多数氮气被氧气替代，肺泡中的氧气在很短时间内弥散到血液中，若呼吸道不畅，则肺泡出现萎陷，最终导致肺不张。临床研究显示，100%氧气双肺通气干预1 h或单肺通气干预3 h兔的肺部炎症损伤较低于50%氧浓度通气兔更明显[30]。在单肺通气中，较低的FiO2可有效减少炎症反应，因此为了获得满意的血氧饱和度并减少肺损伤发生，将FiO2调整为50%～70%是临床的理想选择。

4.4乌司他丁肺保护作用 乌司他丁是一种胰蛋白酶抑制剂，能够抑制多种水解酶(弹性蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明质酸酶、组织蛋白酶等)的活性，进而清除氧自由基、稳定溶酶体膜、抑制手术所致的炎症因子的释放，同时改善组织灌注和微循环，对重要脏器具有保护作用。研究表明，乌司他丁对感染、手术或麻醉期间的组织器官(心、脑、肺、肝、肾等)有明显的保护作用[31-33]。肝移植术中应用乌司他丁能够改善患者氧合功能、降低机体炎症因子水平，减少术后肺损伤的发生[34-35]。国外研究发现，乌司他丁能够降低脓毒性休克患者肿瘤坏死因子-α等炎症因子水平，起到肺保护作用[36-37]。

4.5中医穴位针刺 穴位针刺是我国传统医学的重要方法，治疗各种肺部疾病(上呼吸道感染、支气管哮喘、慢性支气管炎、病毒性肺炎等)的效果显著，可改善支气管哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病引起的憋喘，并可改善肺功能、减少气道炎症介质表达，从而抑制肝移植患者炎症介质产生及肺部炎症反应。对电针针刺在肺缺血再灌注损伤中作用的研究显示，电针针刺家兔足三里能抑制巨噬细胞和中性粒细胞的浸润，减轻肺缺血再灌注的脂质过氧化反应，保护肺功能，降低家兔单肺通气模型中肺组织的血清肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、白细胞介素-8水平，减轻肺间质和肺泡水肿，减少肺损伤[38]。另有研究发现，经皮穴位电刺激能抑制开胸单肺通气患者白细胞介素-1β、白细胞介素-8、粒细胞弹性蛋白酶的释放，进而减少肺损伤[39]。穴位电刺激可减少术后肺部炎症反应，减少肺损伤的发生，改善患者术后肺功能，因此，在肝移植围手术期应用穴位针刺有利于保护肺功能，并为围手术期肺保护提供新的临床思路和研究方向。

5 小 结

肝移植术是治疗终末期肝病的有效方法，术后肺损伤严重影响患者康复和生活质量。围手术期识别肺损伤高风险患者，采用科学方法进行积极预防，可有效减少肺部并发症的发生。目前预防措施主要包括采用肺保护性通气策略、合理的氧浓度、合理应用抗炎药物以及中医针刺治疗等。目前对围手术期肺保护通气策略的选择仍有争议，应积极探索适用于肺损伤高风险患者的有效个体化通气方法，以减少术后肺损伤的发生，提高肝移植患者的术后安全性，实现理想的治疗效果和预后。