2型糖尿病肾病与血清Netrin-1水平的关联分析

李敬敬， 金国玺

(1.蚌埠医学院第一附属医院内分泌科， 安徽 蚌埠 233099 2.安徽理工大学第一附属医院/淮南市人民医院内分泌科， 安徽 淮南 232007)

糖尿病患者以血糖升高为主要临床表现，在长期高糖及代谢紊乱背景下，患者常出现肾脏、神经、心脏等组织器官病变、功能障碍甚至衰竭，对于2型糖尿病患者而言，糖尿病肾病是其并发风险及严重性均较高的慢性微血管并发症。2型糖尿病肾病患者的临床症状体征不仅包括微量至大量蛋白尿、肾功能损伤等，严重者也可出现肾功能衰竭，多数研究认为，遗传因素、机体代谢紊乱、氧化应激及炎症反应均在糖尿病肾病的发生发展中发挥了重要作用[1]。最新研究显示，作为一种轴突诱向因子，Netrin-1具有血管生成导向作用，可提高血管密度、减少组织纤维化，且与糖尿病视网膜病变的发生及发展具有密切关联性[2]。此次研究就血清Netrin-1水平与2型糖尿病肾病的关联性进行了分析，旨在进一步明确Netrin-1在糖尿病慢性并发症中发挥的作用，并为糖尿病肾病的风险预测提供新的研究导向，现报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象：将我院2019年8月至2021年8月收治的180例2型糖尿病患者纳入此次病例对照研究。纳入标准：①符合临床2型糖尿病诊断标准[3]：空腹葡萄糖≥7.0mmoL/L，或随机葡萄糖≥11.1mmoL/L，或口服葡萄糖耐量试验2h后葡萄糖≥11.1mmoL/L且存在糖尿病典型临床表现；②临床资料保存完整且自愿参与研究。排除标准：①1型糖尿病、特殊类型糖尿病或继发性糖尿病；②合并急性感染、严重应激，或处于围手术期；③合并急性肾损伤或原发性、继发性肾小球肾病等其他类型肾脏病变；④合并糖尿病急性并发症。180例患者中，女121例，男59例，年龄29～85岁，平均(54.17±8.82)岁。本研究符合赫尔辛基宣言原则，并已征得医学伦理委员会审核通过、获取患者知情同意。

1.2分组方法：在患者入组第2天抽取其空腹静脉血及尿液，在血清空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血肌酐(Cr)、总胆固醇(TC)等常规指标检测的基础上，使用酶联免疫吸附法测定其血清Netrin-1蛋白水平[4]，试剂盒购自泛柯实业有限公司；FPG检测采用葡萄糖氧化酶法，HbA1c检测使用高效液相层析法，Cr、TC检测均使用酶法。此外，对患者尿白蛋白肌酐比值(UAER)进行检测，UAER=尿微量白蛋白(mg/L)/尿肌酐(g/L)。按照患者UAER检测结果[5]，将其分别纳入正常白蛋白尿组(UAER<30mg/gCr)、微量白蛋白尿组(UAER30～<300mg/gCr)、大量白蛋白尿组(UAER≥300mg/gCr)。

2 结 果

2.1分组结果：180例患者中，55例UAER30～<300mg/gCr，31例UAER≥300mg/gCr，其余94例UAER<30mg/gCr，将其分别纳入微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组、正常白蛋白尿组。

2.2基线临床资料：正常白蛋白尿组、微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组病程、收缩压、舒张压、FPG及Netrin-1比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 三组患者基线临床资料比较[n=180，n(%)]

2.3多因素分析：以UAER是否异常为因变量，Logistic多因素回归分析示，病程≥5年、收缩压≥120mmHg、舒缩压≥90mmHg、FPG≥6.1mmoL/L、Netrin-1≥300ng/L均为影响2型糖尿病患者UAER的独立危险因素(P<0.05)。见表2、表3。

表2 影响UAER≥30mg/gCr的多因素回归分析赋值

表3 影响UAER≥30mg/gCr的多因素回归分析结果

2.4三组患者血清Netrin-1、UAER比较：正常白蛋白尿组血清Netrin-1低于微量白蛋白尿组，微量白蛋白尿组血清Netrin-1低于大量白蛋白尿组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 三组患者血清Netrin-1及UAER检测结果比较

2.5相关性分析：Pearson相关性分析示，血清Netrin-1与UAER呈显著正相关(r=0.616，P<0.05)。见图1。

图1 Netrin-1与UAER关系的散点图(r=0616)

3 讨 论

作为2型糖尿病临床常见并发症之一，糖尿病肾病被认为是引发终末期肾病的主要致病因素，据报道，发达国家糖尿病肾病发生率高达45%，我国糖尿病肾病发生率虽不及发达国家，仍有约15%的2型糖尿病患者合并糖尿病肾病[6]。然而，目前临床关于糖尿病肾病的发病机制尚无全面阐释，多数观点认为，糖尿病肾病是在长期高血糖基础上，氧化应激、炎症反应持续进展引发的慢性并发症[7]。

UAER是反映早期肾脏损害的敏感指标，也是指导糖尿病肾病诊断的重要依据，但UAER轻度升高时患者常缺乏特异性症状，随着病情进展，患者逐渐出现水肿、贫血、肾功能下降等表现，此时患者病情控制难度较大且极易进展至肾功能衰竭[8]。因此，目前临床一直致力于寻找预测2型糖尿病患者发生糖尿病肾病的相关指标及其机制，旨在实现患者患病风险的早期评估，并寻求新型治疗靶点[9]。

Netrin-1是一种高度保守的分泌蛋白，主要来源于发育期脊髓中线胶质细胞。体外研究证实，Netrin-1能够诱导离体培养人微血管内皮细胞、人脐静脉内皮细胞的迁移、增生和血管生成；同时，Netrin-1还可提高血管密度、减少组织纤维化，并促进血管内层平滑肌α肌动蛋白表达[10]。此次研究就不同蛋白尿程度2型糖尿病患者血清Netrin-1蛋白表达情况进行了比较，结果显示，随着患者UAER的升高，其血清Netrin-1蛋白表达逐渐上升，且二者呈正相关，说明血清Netrin-1水平的上升与UAER升高有关，其机制可能为：长期高血糖可引发血管损害与神经损害，而Netrin-1可通过多种途径参与神经元迁移、血管生成及抗凋亡，为拮抗糖尿病所致血管内皮细胞凋亡，胶质细胞分泌Netrin-1增多，进而表现为血清Netrin-1水平上升。与此同时，Netrin-1蛋白亦具有抑制炎症、降低氧自由基作用，其水平代偿性上升旨在拮抗机体组织及神经元损伤，属于机体自我保护作用，从而抑制糖尿病肾病的发生过程并控制疾病进展[11]。本研究结果示，血清Netrin-1≥300ng/L者UAER≥30mg/gCr风险上升12.432倍，印证了上述结论。因此，血清Netrin-1不仅有望成为糖尿病肾病的又一早期预测指标，针对Netrin-1探索新型靶向治疗药物，也有望为糖尿病肾病的治疗提供新的研究方向。

除Netrin-1外，本研究结果亦显现出病程、收缩压、FPG与UAER升高乃至糖尿病肾病的高度关联性，与临床认知相符，这一结果表明，在今后的临床实践中，对于病程较长，以及血压、血糖控制效果不甚理想的2型糖尿病患者而言，不仅建议定期监测UAER变化，亦建议关注血清Netrin-1水平波动情况，以早期识别糖尿病肾病风险并开展积极干预，以预防糖尿病所致肾脏功能损伤。

综上所述，血清Netrin-1升高是2型糖尿病患者糖尿病肾病发生发展的重要因素之一，且Netrin-1升高幅度与UAER上升水平密切相关，而探索Netrin-1在糖尿病肾病发生发展中的作用机制，将有望为糖尿病肾病的预防及治疗提供新的研究方向，值得进一步关注。