血清直接胆红素对急性肺栓塞患者30天病死率的预测价值

邱家勇 朱迎伟 郝迎迎 王同生 和雪改 马亚青 黄伸伸 王敏 袁雅冬 张宏达 毛毅敏

急性肺栓塞(APE)是一种严重的急性致死性疾病，是除急性心肌梗死、脑卒中外最常见的三大血管疾病死因之一，成为全球主要的疾病负担[1-2]。APE是以各种栓子阻塞肺动脉或其分支为发病原因的一组疾病或临床综合征的总称，最常见的为肺血栓栓塞症(PTE)[3]。国际RIETE Registry研究结果显示，APE患者7 d全因病死率为1.9%～2.9%，30 d全因病死率为4.9%～6.6%[4]。高达15%的APE患者在发病后1个月内死亡，而在幸存患者中，30%在未来10年内复发[5]。来自梅奥诊所的研究者分析400例APE患者发现，院内和30 d病死率分别为3.0%和7.7%，早期接受抗凝治疗可有效降低院内及30 d病死率[6]。因此，如何对APE早期预警及预后判断尤为重要，早期识别与APE病情及不良预后相关的临床指标具有重要意义。血清总胆红素(TBIL)是各种含血红素蛋白中血红素的代谢产物，包括直接胆红素(DBIL)和间接胆红素(IBIL)。目前越来越多的研究发现胆红素与多种疾病预后相关。多项研究发现血清胆红素是缺血性脑卒中、慢性心力衰竭、严重脓毒症等疾病不良预后的预测因素[7-10]。李磊等[11]分析230例心脏体外循环术后患者发现，高胆红素血症是心脏体外循环术后急性肾损伤发生的危险因素。Xu等[12]发现血清DBIL能够预测特发性肺动脉高压的严重程度和不良预后。因此，本研究旨在探讨DBIL对APE患者30 d病死率的预测价值。

对象与方法

1.对象：连续纳入河南科技大学第一附属医院2014年5月～2018年4月收治的APE患者369例。纳入标准：符合2018年版中国《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》关于APE的诊断标准[3]，经CT肺动脉造影(CTPA)确诊为APE。排除标准：(1)肝病、妊娠及贫血等血液病；(2)2周内输血史。根据30 d内预后情况将患者分为死亡组29例(7.9%，其中直接死于APE 16例，死于呼吸循环衰竭9例，死于呼吸衰竭4例)和生存组340例(92.1%)。本研究已通过河南科技大学第一附属医院伦理委员会审核批准。

2.方法

(1)临床资料收集：包括性别、年龄、病史(高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动、肿瘤)、4周内手术史、生命体征、入院时血液学指标[D-二聚体(D-D)、TBIL、DBIL、IBIL、血气分析结果]、简化急性肺栓塞严重程度指数(sPESI)评分、是否出现右心功能不全等。

(2)诊治情况：所有患者均由经验丰富的影像医师进行CTPA检查并分析结果。依据2018年版中国《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[3]对APE患者进行病情评估及诊治。

(3)随访：对所有患者进行观察和随访，记录30 d内存活情况。

结 果

1.两组患者临床资料比较：死亡组年龄、4周内手术史患者比例、脉搏、呼吸频率、sPESI评分、TBIL、DBIL均高于生存组，差异均有统计学意义(P<0.05)，而两组其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者临床资料比较[M(P25,P75)]

2.APE短期不良预后影响因素的多因素logistic回归分析：将单因素分析中差异有统计学意义的指标纳入多因素logistic回归分析，多重共线性分析结果显示TBIL与DBIL呈线性相关(Perason相关性为0.796)，因此纳入年龄、脉搏、呼吸频率、4周内手术史、sPESI评分、DBIL进行多因素logistic回归分析，结果显示，呼吸频率、4周内手术史、sPESI评分、DBIL是APE患者30 d死亡的危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 APE短期不良预后影响因素的多因素logistic回归分析结果

3.DBIL和sPESI评分对APE患者30 d病死率的预测价值：ROC曲线分析结果显示，DBIL预测APE患者30 d病死率的ROC曲线下面积(AUC)为0.783(95%CI0.709～0.857)，最佳截断值为5.25 μmol/L，敏感度为82.8%，特异度为60.1%。根据DBIL=5.25 μmol/L为最佳截断值，将APE患者分为高胆红素组(>5.25 μmol/L)221例和低胆红素组(≤5.25 μmol/L)148例，高胆红素组患者30 d病死率(16.2%，24/148)明显高于低胆红素组(2.3%，5/221)，差异有统计学意义(P<0.05)。sPESI评分预测APE患者30 d病死率的AUC为0.794(95%CI0.716～0.873)，敏感度为62.1%，特异度为78.5%。DBIL联合sPESI评分预测APE患者30 d病死率的AUC为0.851(95%CI0.787～0.915)，敏感度为72.4%，特异度为85.2%。见图1。

图1 DBIL和sPESI评分对APE患者30 d病死率预测价值的ROC曲线

讨 论

APE起病隐匿，临床表现缺乏特异性，漏诊、误诊及病死率均较高，早期判断患者病情、识别不良预后、尽早干预对提高患者生存率及治疗效果具有重要意义。我们通过回顾性研究发现，死亡组患者DBIL水平明显高于生存组，DBIL对APE患者30 d病死率有预测价值。

目前，APE患者血清胆红素升高的病理机制尚未完全明确。早期研究在充血性心力衰竭(简称心衰)引起的低氧性肝炎中观察到的肝细胞坏死是由组织缺氧引起，并描述了3种血流动力学机制:缺血、被动静脉充血和动脉缺血[13]。APE常出现低氧血症和右心功能不全，我们推测血清胆红素水平可能与右心衰及缺血缺氧性肝损伤有关。第一，右心衰可导致肝淤血及充血性肝脏肿大，进而导致胆红素水平升高；第二，心衰时心输出量减少导致肝脏灌注不足及APE引起的低氧血症共同导致肝细胞急性损伤，即缺血缺氧性肝损伤。Sahin等[14]回顾性分析107例APE患者发现患者存在肝功能损伤，白蛋白合成减少，尤其在严重低氧血症和血流动力学不稳定的高危APE患者中表现更为严重。这些APE患者治疗后的肝功能损伤指标恢复到正常水平。与慢性充血性心衰患者相比，右心衰相关急性心衰患者的肝细胞对长期静脉充血的敏感度更低，其是肝细胞坏死的重要危险因素[15]。此外，血清胆红素水平与血红素氧合酶(HO)-1密切相关。HO是血红素降解生成胆红素途径的起始酶和限速酶。低氧状态下HO活性上调，促进血红素降解为胆红素而导致胆红素水平升高。

胆红素在哺乳动物体内具有很强的抗氧化活性，能有效清除活性氧[16]。研究证实血清胆红素水平与动脉粥样硬化的严重程度呈负相关，且血清TBIL在参考范围的较低水平会增加心血管疾病风险[17-18]。同样，Gianfranco等[19]发现在正常范围内的低水平血清胆红素(<8.6 mol/L，参考值3.4～20.5 mol/L)患者发生APE的风险较对照人群高73%(RR=1.73，95%CI1.07～2.79)，生理状态下低水平血清胆红素是APE一项潜在的危险因素，但在病理状态下血清胆红素水平与患者不良预后相关。荆志成教授团队通过测定404例特发性肺动脉高压(IPAH)患者的血清DBIL水平发现，在中位随访40个月期间，死亡患者基线DBIL水平明显高于存活患者。在PAH治疗期间，存活患者DBIL水平显著下降，而死亡患者DBIL水平几乎未下降。基线DBIL是IPAH死亡的独立危险因素，可预测IPAH的严重程度和预后[12]。本研究结果显示，DBIL与APE患者30 d病死率相关，可预测APE患者短期不良预后。

本研究结果显示，呼吸频率、4周内手术史、sPESI评分、DBIL是APE患者30 d死亡的危险因素。2005年Aujesky等[20]制定的“肺栓塞严重程度指数(PESI)”是目前临床上较常用的预后评估模型，是APE患者30 d死亡风险的评估工具。2014年欧洲心脏病学会(ESC)在肺栓塞指南中明确了PESI及sPESI评分对APE患者短期死亡和不良预后的预测价值[21]。Donzé等[22]研究发现，APESI分值越大，APE患者的30 d及90 d死亡和不良结局事件发生率越高。早在国际合作肺栓塞注册表(ICOAPER)中，年龄>70岁、收缩压<90 mmHg、呼吸急促、肿瘤、充血性心衰、慢性阻塞性肺疾病、超声心动图显示右心室运动功能减退均被认为是判断APE预后的决定因素[23]。Keskin等[24]回顾性评估456例中高危APE患者发现，基于年龄、收缩压及心率计算的心肌梗死溶栓试验(TIMI)危险指数(TRI)是住院患者死亡和经过组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)治疗的中高危、高危APE患者4年长期病死率的预后预测因素。本研究发现生存组和死亡组患者年龄、心率、sPESI评分比较差异均有统计学意义，与以上研究结果一致。

综上，高血清DBIL与APE患者30 d高病死率相关。血清DBIL是APE患者30 d病死率一个简单实用的临床预测指标，其联合sPESI评分对APE早期预警及预后判断具有重要的临床实用价值。本研究为回顾性临床研究，结果可能存在选择性偏倚，且未能纳入肌钙蛋白、脑钠肽等指标。目前尚难以确定对APE不良预后有最佳评估效应的指标，因此，考虑采用多指标联合检测以建立风险评估模型可提高对APE不良预后的预测价值。将来应进行大样本、多中心的队列研究来进一步验证上述研究结果。