二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征不孕症的临床研究

田成成 侯小漫

（河南省南阳市中心医院生殖医学科 南阳 473005）

多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome,PCOS）属育龄期女性常见病、多发病，临床以肥胖、多毛、闭经、排卵功能障碍及不孕症为主要表现。PCOS 患者并不孕症约占患者总数的74%[1]。临床治疗PCOS 常采用促排卵药物炔雌醇环丙孕酮，该药可阻断雄激素外周作用和降低雄激素合成，以及促排卵。由于其在调节性激素方面效果不明显，故单独使用治疗PCOS 不孕症疗效欠佳[2]。二甲双胍为一种口服降糖药，可纠正胰岛素抵抗和高雄激素状态，对月经周期恢复和促进正常排卵具有积极作用[3]。本研究探讨二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮治疗PCOS 不孕症的疗效，及对患者卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）等激素水平及妊娠结局的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取南阳市中心医院生殖医学科2018 年5 月至2021 年5 月收治的PCOS 不孕症患者90 例作为研究对象。诊断标准：满足《妇产科学（第3 版）》[4]中“PCOS”诊断标准。（1）临床以月经稀发或闭经，无排卵或排卵稀少，多毛、肥胖等为主要表现；（2）影像学检查可见双侧卵巢呈多囊性改变；（3）经血清指标检测雄激素、胰岛素水平超出正常范围。满足《妇产科学》中“不孕症”诊断标准，即有正常性生活，未避孕1 年而未受孕。纳入标准：符合上述中西医诊断标准；年龄21～38 岁，不孕时间2～8 年；近3 个月内未曾接受激素类药物治疗；患者知晓并积极配合本研究。排除标准：先天生殖道畸形所致不孕；合并心、肝、肾等严重疾病；对本研究使用药物过敏者；存在精神障碍、语言障碍。90 例PCOS 不孕症患者按数字奇偶法分为两组，各45 例。研究组年龄25～37 岁，平均（30.45±4.69）岁；不孕时间2～7 年，平均（4.23±0.76）年。对照组年龄24～38 岁，平均（31.70±4.82）岁；不孕时间2～6 年，平均（4.15±0.92）年。经统计学分析，两组上述临床资料均衡性良好（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组于月经第5 天开始给予炔雌醇环丙孕酮片（国药准字H20094005）治疗，睡前口服，2 mg/次，1 次/d，连续用药21 d 后停药，并于下次月经来潮后第3 天行下一周期治疗。研究组在对照组基础上于月经第5 天开始给予盐酸二甲双胍片（国药准字H37020561）治疗，餐前口服，500mg/次，3 次/d。两组均持续治疗3 个月经周期。

1.3 观察指标 （1）临床疗效：持续治疗3 个月经周期后根据性激素水平、排卵情况评估两组治疗优良率。疗效评价标准根据《妇产科学》制定。优，临床症状消失或显著改善，月经正常，性激素水平恢复正常，排卵恢复正常；良，临床症状有所好转，月经周期好转，性激素水平有明显改善，有排卵；差，临床症状较治疗前无明显变化，月经紊乱、性激素水平无改善，无排卵。优良率＝（优例数+良例数）/总例数×100%。（2）性激素水平：治疗前后月经第2～4 天早晨空腹取两组患者静脉血5 ml，以离心半径15 cm，3 000 r/min 转速离心处理10 min，分离血清后放置于-80℃低温备存待测。采用电化学发光法（试剂盒购自厦门海菲生物技术股份有限公司）测定睾酮（T）、E2、FSH、黄体生成素（LH）水平，操作按试剂盒说明书步骤进行。（3）排卵情况：采用阴道B 超基础卵泡检测方法测定两组患者治疗后成熟卵泡个数、促排卵天数，并比较两组排卵率、妊娠率。排卵标准[5]：B超检查提示子宫直肠陷凹出现游离液体、成熟卵泡缩小或消失，内部结构模糊，排卵开始。妊娠标准[6]：尿妊娠试验呈阳性，血人绒毛膜促性腺激素（HCG）＞25 U/L，B 超检查可见孕囊。（4）不良反应发生情况：记录两组治疗期间恶心呕吐、皮疹、头痛及乳房胀痛等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 数据采用SPSS21.0 软件处理。计量资料以（±s）描述，采用t检验；计数资料以%描述，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 研究组治疗优良率高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组性激素水平比较 治疗前两组血清T、LH、FSH、E2水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组血清T、LH、FSH 水平均低于治疗前，且研究组治疗后低于对照组（P＜0.05）；两组E2水平高于治疗前，且研究组治疗后高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组性激素水平比较（±s）

表2 两组性激素水平比较（±s）

FSH（U/L）治疗前 治疗后研究组对照组组别 n T（nmol/L）治疗前 治疗后E2（pmol/L）治疗前 治疗后LH（U/L）治疗前 治疗后45 45 t P 2.35±0.27 2.30±0.25 0.911 0.226 1.26±0.12 1.95±0.18 21.396 0.000 186.86±17.57 182.92±20.36 0.983 0.168 226.07±21.48 204.34±18.59 5.131 0.000 16.34±3.78 15.87±3.90 0.581 0.562 6.10±1.45 9.58±2.04 9.327 0.000 5.33±1.49 5.45±1.61 0.370 0.774 3.52±0.74 4.29±0.86 4.553 0.000

2.3 两组成熟卵泡个数、促排卵天数比较 治疗后研究组成熟卵泡个数多于对照组，促排卵天数少于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组成熟卵泡个数、促排卵天数比较（±s）

表3 两组成熟卵泡个数、促排卵天数比较（±s）

组别 n 成熟卵泡个数（个） 促排卵天数（d）研究组对照组45 45 t P 2.15±0.37 1.03±0.29 15.982 0.000 9.34±1.15 12.17±1.68 9.325 0.000

2.4 两组排卵、妊娠情况比较 治疗后研究组排卵率高于对照组，妊娠率高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组排卵、妊娠情况比较[例（%）]

2.5 两组不良反应发生情况比较 两组治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组不良反应发生情况比较[例（%）]

3 讨论

PCOS 是一种内分泌紊乱性妇科疾病，以20～40岁育龄女性为高发人群[7]。其发病机制与肥胖、生活习惯、饮食结构及2 型糖尿病等因素密切相关。目前研究表明，PCOS 可导致女性体内激素代谢和卵泡发育异常[8～9]。若未及时采取有效治疗措施，可影响患者体型和容貌，甚至可引起不孕不育、子宫内膜癌、抑郁症等并发症，其中不孕症是PCOS 常见并发症，这与高雄激素、胰岛素抵抗及LH 水平升高有密切关系。有研究表明，PCOS 患者中约50%伴有不同程度胰岛素抵抗，胰岛素分泌过多可促使卵巢合成雄激素，使性激素合成蛋白降低，而引发高雄激素血症，致胰岛素抵抗增加。垂体释放促性腺激素与高胰岛素血症、胰岛素抵抗有密切关系，两者可提高卵巢LH 生成及对FSH 的反应，导致卵巢囊性改变[10]。可见，改善性激素水平在PCOS 不孕症临床治疗具有重要作用。

炔雌醇环丙孕酮又称达英-35，以炔雌醇、环丙孕酮为主要成分。炔雌醇可促进性激素结合蛋白产生，使LH 分泌受到抑制，并降低雄激素分泌；环丙孕酮对雄激素受体有拮抗作用，且对雄激素的合成具有抑制作用，有利于降低机体雄激素水平，减少卵巢源性雄激素分泌，间接降低T 水平，调节性激素水平作用[11～12]。二甲双胍属胰岛素增敏剂，对肝脏合成葡萄糖过程具有抑制作用，并提高外周组织对胰岛素的敏感性，有效改善胰岛素抵抗状态，阻止LH分泌，纠正高雄激素水平与脂质代谢紊乱，调节性激素水平，改善卵巢排卵功能作用，可提升PCOS 不孕症的临床疗效[13]。近年来，临床研究发现，单纯炔雌醇环丙孕酮治疗药效不足以有效控制疾病进展，而联合二甲双胍治疗疗效已得到临床广泛认可。王丹萍等[14]研究发现，在炔雌醇环丙孕酮的基础上加用二甲双胍治疗PCOS 不孕症具有协同增效作用，与单一使用炔雌醇环丙孕酮相比，更能有效调节机体性激素，提高临床疗效。本研究观察发现，研究组治疗后优良率高于对照组，且研究组治疗后血清T、LH、FSH 水平低于对照组，E2水平高于对照组，结果与上述报道的结论一致。结果进一步证实两者联合治疗可调节机体性激素水平，提高临床治疗效果。

党晓丽[15]研究认为，临床治疗PCOS 不孕症的根本目的在于促进排卵、实现妊娠。刘华柳等[16]研究发现，二甲双胍可有效抑制雄激素与LH 水平，恢复月经规律，加速排卵；炔雌醇环丙孕酮可减少卵巢雄激素分泌，调节内分泌与月经紊乱状况，促进FSH生成与分泌，提高妊娠率。两者联合用药可有效调节PCOS 不孕症患者机体性激素水平，促进排卵，实现妊娠。本研究结果也显示，治疗后研究组成熟卵泡个数明显多与对照组，促排卵天数明显少于对照组，且排卵率、妊娠率均高于对照组。结果说明二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮治疗确实能明显促进患者卵泡成熟，提高排卵率与妊娠率。此外，两组药物治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义，提示本研究所采用治疗方案安全性高。综上所述，PCOS 所致不孕症患者，临床给予二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮治疗效果确切，可调节患者性激素水平，加速患者卵泡成熟，提高排卵率与妊娠率，药物安全性高。