创伤性颅脑损伤患者血浆氨基末端脑利钠肽前体与病情及预后的关系*

张煜， 刘俊， 刘青， 罗双琪**

(1.芜湖市第一人民医院 重症医学科， 安徽 芜湖 241000； 2.皖南医学院第二附属医院 神经外科， 安徽 芜湖 241000)

急性颅脑损伤是导致患者死亡及残疾的严重疾病之一，其病因包括脑卒中、颅脑创伤及缺血再灌注脑损伤等[1-2]。对于这些疾病即使给予了及时有效的治疗，仍然有部分病人预后不良，有研究显示，创伤性颅脑损伤(traumatic brain injury，TBI)在全球范围内造成的经济损失每年估计达400亿美元[3]。严重的颅脑损伤是重症医学科收治且呼吸支持的常见病种之一，甚至也是某些地区的综合性重症监护病房(general intensive care unit，GICU)收治的最主要疾病[4-5]。有研究表明，严重的颅脑创伤后患者血浆氨基末端脑利钠肽前体(N-terminal prohormone of brainnatriuretic peptide，NT-proBNP)水平明显升高[6-7]。然而，由于危重症患者的NT-proBNP水平还受自身心功能状态、肾功能及内分泌疾病等多种因素的影响[8-9]，故对于NT-proBNP在TBI中的预测价值存在一些争议。因此，本研究探讨了TBI患者手术前后血浆NT-proBNP及头颅计算机断层扫描(computed tomograph，CT)检查结果，旨在探讨NT-proBNP与颅脑创伤严重程度及预后之间的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组

选取2018年6月—2021年10月入住重症医学科的TBI患者作为研究对象，要求符合有明确的颅脑外伤史且已接受外科手术治疗、年龄18～80岁及入住重症监护病房(intensive care unit，ICU)时间≥48 h者，排除既往存在高血压心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病等基础心脏病史，排除入院时合并心肌挫伤、严重低血压及严重低氧血症患者，排除入住重症监护病房(intensive care unit, ICU)5 d内出现应激性心肌病、急性肾衰竭及脓毒症等严重并发症患者。纳入TBI术后患者50例，男32例、女18例，年龄为26～77岁，平均(54.36±13.61)岁，急性生理与慢性健康Ⅱ评分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)平均(21.26±6.74)分，受伤至入院时间为0.5～3 h、平均(1.43±0.59)h，格拉斯哥昏迷评分(glasgow coma scale，GCS)3～14分、平均(7.24±3.29)分，交通事故伤43例、高空坠落伤4例及暴力打击伤3例，硬膜下血肿24例、硬膜外血肿15例、脑挫裂伤8例及蛛网膜下腔出血3例。按患者术前GCS评分分为重症组(GCS评分≤8分，n=30)、非重症组(GCS评分>8分，n=20)，2组TBI术后患者的一般临床资料见表1。本研究通过医院伦理委员会批准(芜医伦审〔2017〕第0103号)。

1.2 研究方法

1.2.1一般临床资料收集 收集重症组和非重症组TBI患者年龄、性别、手术持续时间、术中液体平衡、术后5 d内液体总平衡(液体入量-液体出量)、术前APACHEⅡ评分、术前GCS评分、ICU住院时间、机械通气时间、术后去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)使用情况、术前瞳孔直径等临床资料。

1.2.2NT-pro BNP检测 分别于术前4 h内及术后第1、3、5天清晨抽取2组TBI患者静脉血3 mL，采用E60型免疫电化学发光仪(罗氏公司)检测血浆NT-proBNP浓度，参考值范围为0～300 ng/L[10]。

1.2.3病情严重程度及疗效结果判断 收集2组TBI患者术前及术后第3天头颅CT资料，参考Marshall头颅CT分级[11-12]标准判断病情严重程度[轻度(局灶性损伤，无中线移位，无环池受压)、中度(局灶性损伤或弥漫性脑肿胀，中线移位0～5 mm，环池无明显受压)及重度(局灶性损伤或弥漫性脑肿胀，中线移位超过5 mm，环池受压明显)]及疗效(据术后第3天头颅CT严重程度与术前对比判断好转与否)，重症组TBI患者据术后第3天CT影像学结果分为无好转组(n=15)和好转组(n=15)。

1.3 统计学分析

所有数据均录入SPSS 20.0软件，计数资料以n(%)表示，采用χ2检验，等级资料比较采用Z检验；符合正态分布的计量资料以表示，采用t检验，重复测量数据采用方差分析，组内行最小显著性差异法-t(least significant difference-t，LSD-t)检验；不符合正态分布的计量资料以表示，采用Z检验；相关性采用Spearman相关系数法；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

重症组和非重症组TBI患者年龄、性别、手术持续时间、术中液体平衡、术后5 d内总液体平衡及术前GCS评分等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；重症组TBI患者APACHEⅡ评分、瞳孔直径大小、ICU住院时间、机械通气时间分别明显高于非重症组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 重症组和非重症组TBI患者的一般临床资料Tab.1 General clinical data of TBI patients in the severe and non-severe groups

2.2 血浆NT-proBNP水平

与非重症组相比，重症组、好转组、无好转组TBI患者术前、术后第1天、第3天及第5天血浆NT-proBNP水平均升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；与无好转组相比，好转组术后第3天及第5天血浆NT-proBNP水平降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；所有TBI患者的术后第3天血浆NT-proBNP水平均较术后第1天升高，差异有统计学意义(P<0.05)；术后第5天非重症组、重症组、好转组TBI患者NT-proBNP水平较术后第3天下降，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 重症组和非重症组TBI患者血浆NT-proBNP水平Tab.2 Plasma NT-proBNP levels of TBI patients in the severe and non-severe groups

2.3 患者预后

重症组TBI患者术后好转率(50%，15/30)低于非重症组(80%，16/20)，差异有统计学意义(χ2=4.584，P=0.032)；重症组和非重症组TBI患者术前、术后第3天CT严重程度比较，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 重症组和非重症组TBI患者CT严重程度Tab.3 Severity of CT in TBI patients in the severe group and non-severe group

2.4 头颅CT严重程度与血浆NT-proBNP的关系

所有TBI患者术前头颅CT严重程度与NT-proBNP水平呈正相关(rs=0.525，P<0.001)，术后第3天头颅CT严重程度与NT-proBNP水平呈正相关(rs=0.643，P<0.001)。

3 讨论

目前脑钠肽(brian natriuretic peptide，BNP )及 NT-proBNP已经广泛应用于心血管疾病合并心力衰竭的诊断及疗效评估[13]。当心肌纤维由于心室内压力升高而发生伸展时，心室肌细胞分泌BNP的前体物质，然后被酶化分裂成具有生物活性的BNP(32个氨基酸长度)和几乎没有生物活性的NT-proBNP (76个氨基酸长度)[14]。BNP及NT-proBNP的半衰期存在差异，分别为22 min和120 min，NT-proBNP半衰期较BNP长且在体外更稳定，因此在临床上较能反映机体内BNP的分泌情况[15]。BNP或NT-proBNP除了在心力衰竭，急性冠脉综合征等心血管事件中明显升高，还受心脏以外的其他器官疾病以及一些治疗因素的影响[16]。严重的慢性阻塞性肺疾病可能因为影响到右心功能，从而引起血浆BNP水平升高[17]。肾功能衰竭由于肾脏对BNP的清除减少或合并有容量过负荷、心力衰竭等情况，常常导致BNP或NT-proBNP水平升高[18-19]。在脓毒症及脓毒性休克的患者中，由于多种机制的影响，也可以引起血浆中BNP或NT-proBNP水平升高，这些机制包括了脓毒症诱导的心肌损害、合并急性肾损伤及液体复苏治疗等[20]。

以往研究表明，急性颅脑损伤患者可出现NT-proBNP水平升高，如曾文宇[21]研究表明重度颅脑创伤的患者血浆NT-proBNP水平明显升高；Wu等[22]研究显示颅脑创伤发生后3 d内患者NT-proBNP水平迅速升高，且GCS评分≤8分者NT-proBNP水平更高。另外，在自发性脑出血的病人中，一系列研究表明NT-proBNP水平与病情的严重程度有密切关联，如Gregorio等[23]研究显示NT-proBNP的水平不仅与自发性脑出血的血肿大小相关，还是预测患者预后的独立生物学标志物。本研究中，重症组、好转组、无好转组TBI患者术前及术后第1天、第3天、第5天血浆NT-proBNP水平高于非重症组(P<0.05)，由于研究对象中已经剔除了患心脏基础疾病、术后5 d内发生液体过负荷、患应激性心肌病和急性肾功能衰竭等并发症的病例，排除了可能导致NT-proBNP升高的颅脑损伤以往的因素，因而表明血浆NT-proBNP水平与创伤性颅内损伤的病情严重程度之间存在密切联系。另外，好转组TBI患者术后第3天和第5天血浆NT-proBNP水平低于无好转组(P<0.05)，提示手术疗效可能影响血浆NT-proBNP水平。

目前TBI患者BNP或NT-proBNP水平升高的具体机制不完全明确，血浆增高的NT-proBNP水平可以是颅脑创伤后继发心功能障碍的心源性因素所致，也可能由中枢神经系统直接分泌；急性颅脑损伤时患者中枢神经与外周交感神经会释放肾上腺素等儿茶酚胺类物质，因血脑屏障受到破坏，导致缩血管活介质聚集，使脑血流的调节机能紊乱，引起脑细胞缺氧、肿胀，造成颅内高压[24]。颅脑创伤继发的脑肿胀和颅内高压可刺激中枢下丘脑细胞分泌及释放BNP，BNP具有排钠利尿的生理学功能，可通过减轻心脏前负荷和降低机体血压而减轻脑水肿，一些学者认为颅脑损伤后血浆BNP或NT-proBNP浓度的升高，可能是机体对脑细胞水肿或脑组织肿胀的代偿性保护反应[25]。NT-proBNP与脑肿胀是否存在关系目前尚不明确，本研究通过头颅CT检查对脑肿胀程度进行观察，采用Spearman相关分析头颅CT影像与NT-proBNP之间的相关性，结果显示所有TBI患者术前、术后第3天头颅CT严重程度分别与同时点NT-proBNP水平呈正相关(P<0.001)。

已有研究探讨了血浆NT-proBNP在TBI患者中变化时点，如Ru等[26]研究表明，中重度颅脑创伤患者血浆NT-proBNP水平于创伤后第2天开始升高，第3天达到峰值；Chihi等[27]研究显示，颅脑创伤患者血浆NT-proBNP水平立即升高，于3～4 d达到峰值。本研究中，患者于TBI后血浆NT-proBNP水平持续升高，术后第3天血浆NT-proBNP水平达到峰值，非重症组、重症组及好转组TBI患者NT-proBNP水平于术后第5天较峰值水平下降(P<0.05)，无好转组TBI患者术后第5天与术后第3天NT-proBNP水平的差异无统计学意义(P>0.05)。

综上所述，本研究表明TBI患者受伤后血浆NT-proBNP水平持续升高，术后第3天达到峰值，其中重症组、好转组、无好转组TBI患者不同时间点的血浆NT-proBNP水平均明显高于非重症组；重症组患者中手术疗效提示好转者，术后第3天及第5天的NT-proBNP水平均低于未好转者；TBI患者术前及术后第3天NT-proBNP水平与同时间点头颅CT严重程度呈正相关关系。因此，提示NT-proBNP可作为一项反映TBI病情严重程度及患者预后的潜在生物学指标。