基于前瞻性队列的登记研究评价上市后经典名方治疗结局的设计要点思考

艾艳珂 刘佳 赵天易 孟祥然 曹雪 王世华 李姗珊 李少红 吕晓颖 李洪皎 孙海舒 李杨 赵贺 何丽云 雒琳

摘要 中医上市后经典名方虽然在国内被广泛应用，但缺乏高质量的循证证据支撑，影响其走出国门。设计良好的基于前瞻性队列的登记研究可更加真实地反映上市后经典名方在现实医疗环境下治疗与结局的因果效应关系。本文以安宫牛黄丸治疗急性缺血性脑卒中为例，从控制选择性偏倚、信息偏倚和混杂偏倚的角度，在临床设计、统计学考量和质量控制3个方面对基于前瞻性队列的登记研究设计要点进行论述。

关键词 登记研究;前瞻性队列研究;治疗结局评估;上市后经典名方;研究设计

Key Points in the Design of Registry-based Prospective Cohort Study to Evaluate the Outcome of Post-marketing Classical Chinese Patent Medicines——Taking Angong Niuhuang Pills for Acute Ischemic Stroke as an Example

AI Yanke1，LIU Jia1，ZHAO Tianyi1，MENG Xiangran1，CAO Xue1，WANG Shihua1，LI Shanshan1，LI Shaohong1，LYU Xiaoying1，LI Hongjiao1，SUN Haishu2，LI Yang3，ZHAO He4，HE Liyun1，LUO Lin1

（1 Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 2 Institute of Information on Traditional Chinese Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 3 Beijing Fengtai Youanmen Hospital，Beijing 100069，China; 4 Beijing Tongrentang Commercial Investment Group Limited，Beijing 100035，China）

Abstract Post-marketing classical Chinese patent medicines（CPMs） have been widely used in China.However，lack of high-quality evidence-based data blocks its promoting abroad.A well-designed registry-based prospective cohort study can help better understand the causal relationship between treatment and outcome in a realistic medical environment.In this paper，we took Angong Niuhuang Pills for the treatment of acute ischemic stroke as an example to discuss the key points in clinical design，statistical considerations，and quality control in the design of registry-based cohort study from the perspective of controlling selection bias，information bias，and confounding bias.

Keywords Registry study; Prospective cohort study; Treatment outcome evaluation; Post-marketing classical Chinese patent medicines; Study design

中圖分类号：R21文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.05.002

上市后中医经典名方是在中医辨证论治思想的指导下，依据古代经典方剂的配伍规律研制，经过国家药监部门批准上市的中成药。近年来，随着国家对中医药产业扶持力度的加强，对来源于国家公布目录中的古代经典名方类中成药可实施简化审批流程，仅需提供非临床安全性研究资料[1]，此举势必促进经典名方类中成药新药研发的速度，对推动中医药产业发展增添了新的动力[2]。然而，中医学者也逐渐意识到经典名方类中成药虽然有较好的临床应用前景，但缺少必要的体现其临床价值的高水平循证证据支撑，势必影响其走出国门[3-5]。

随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）被普遍认为是评价干预措施对治疗效果“因果”影响的“金标准”。然而，在实际操作中，按照传统RCT设计和研究方法，中医上市后经典名方的疗效评价面临诸多困难与挑战[6]。首先，对研究对象“精挑细选”的RCT导致研究对象脱离了真实的临床诊疗环境，研究结果外推性差[7];RCT固定的干预措施与实际临床诊疗中复杂干预和中医个体化辨证论治的形式相背离[8-9];此外，解释性RCT研究通常选取实验室检查等替代指标，而临床实际诊疗中研究者更关注具有重要临床意义的远期结局指标[9]。因此，利用观察性研究方法并结合现代信息技术收集数据的基于前瞻性队列的登记研究，能够更加真实地了解上市后经典名方临床实际诊疗过程中治疗和结局的因果效应关系，具有较好的外部真实性[10-12]。

然而，相对于RCT，队列研究的治疗分配不是随机的，暴露组和对照组可能存在影响研究结局评价的干扰因素，导致组间的差异并非来自于治疗的差异，而很可能是由组间的系统误差所引起，内部真实性受到各种偏倚带来的巨大挑战，很大程度上影响了研究结果的解释和应用[6，13]。因此，需要在研究设计阶段就充分考虑其可能存在的偏倚来源[10]，提前计划采用多种相互印证和补充的处理方法控制系统误差。本文围绕队列研究在设计、实施和分析中的主要偏倚，以安宫牛黄丸治疗急性缺血性脑卒中为例，从临床设计、统计学考量和质量控制3个方面分析上市后经典名方在基于前瞻性队列的登记研究中设计的要点。

1 治疗效果评价的前瞻性队列研究设计需要考虑的偏倚

1.1 选择性偏倚 选择性偏倚（Selective Bias）指纳入的研究对象与没有纳入者在某些特征上存在差异所造成的系统误差[14]，简单地说，就是样本不能无偏地代表研究对象人群。尽管观察性队列研究样本更接近医学诊疗实际，并不意味其具有良好的样本代表性。治疗效果评价的队列研究中常见的选择性偏倚有2种：1）入院率偏倚（Admission Rate Bias）：是指利用医院就诊或住院患者作为研究对象时，由于入院率的不同或就诊机会的不同而导致的偏倚。如由于某些医院在治疗某病方面的疗效不同从而出现不同的入院率，在我国三甲医院就诊的患者病情大多较重，而社区医院患者的病情相对较轻。因此，开展研究设计时应考虑并保证选择医院级别多样、地域覆盖广泛以及医保可及性等因素的多源病例[15]。2）失访偏倚（Loss to Follow-up Bias）：也是隊列研究中不可避免的偏倚，失访多半与所研究的暴露因素或结局有关，治疗效果不好的组别更容易发生失访或者退出，如果是较大数量的观察对象主动退出，且同研究中的有关变量牵连，则将产生偏倚。因此，应调查和分析各组失访的原因和结局，从而评估结果偏倚的方向和程度，最终纠正此偏倚[14]。

1.2 信息偏倚 信息偏倚（Information Bias）发生在研究的实施阶段，是指在研究过程中由于所收集的有关暴露或者疾病的信息不准确或不完整，造成组间有系统的差别或不一致，从而产生的系统误差。产生这些不正确信息的原因，可能是研究对象本身的记忆误差，也可能由研究者的态度或者方法不当所致。治疗效果评价的队列研究中常见的信息偏倚有以下几类：1）诊断怀疑偏倚（Diagnostic Suspicion Bias）：如果研究者事先了解研究对象对研究因素的暴露情况，怀疑其已经患某病，或在主观上倾向于应该出现某种阳性结果，于是在诊断或分析时，倾向于自己的判断。如对暴露者进行非常细致的检查，而对非暴露者则不然，从而使研究结果出现偏差[13，16]。2）回忆偏倚（Recall Bias）：指研究对象在回忆过去的暴露史或既往史时，因其记忆失真或回忆不完整，使其准确性或完整性与真实情况间存在误差。此类偏倚常认为在病例对照研究中多见，长期随访的前瞻性队列研究中如在研究实施过程中缺少有效的质量管理措施，造成数据缺失或病例失访，即使后期通过数据管理追踪研究数据也容易发生回忆偏倚。3）调查者偏倚（Interviewer Bias）：是指在调查过程中，调查者询问技术不当，或为取得阳性结论，诱导调查对象做出倾向性的回答，从而使调查到的结果偏离真实情况。4）暴露错分偏倚（Exposure Misclassification Bias）是指在收集整理信息的过程中由于判断暴露的方法有缺陷，使收集到的信息不准确，如不能明确每个患者研究药物的实际用药时间或者药物暴露量，造成研究对象的暴露归类错误。尽管信息偏倚多发生在数据收集阶段，但多来源于在研究设计时对调查表设计、测量和资料收集方法的考虑不周，缺乏科学性和合理性。因此，避免信息偏倚重要需要在研究设计阶段考虑相应控制和消除各种影响信息准确性的因素。

1.3 混杂偏倚 混杂偏倚（Confounding Bias）是指在评价研究因素和疾病之间的关系时，如果存在外来的第三因子，该因子与所研究的疾病和研究因素均有关系，使得研究因素的效应与外来因素的效应混在一起，产生了混杂偏倚，从而全部或部分地掩盖或夸大了所研究的因素与疾病之间的真实关系[14]。混杂偏倚在研究设计上可以通过随机化的方法加以避免，队列研究中混杂因素的控制多在统计分析上采用分层分析、多因素回归分析、倾向评分匹配等多种方法[11，17]。这几种方法各有优缺点，需要在研究设计的时候根据不同研究的实际情况综合考虑统计分析策略，并制定相应的统计分析计划。

分层分析也称亚组分析，是指根据受试者某个基线特征定义的子集进行统计分析。分层可以较简便地检验不同因素的特异作用，但其局限性是一次只能分析一种混杂因素，而随着混杂因素的增加，分层的数量呈指数增长，这将导致某些分层数据稀少甚至没有数据。多因素回归分析方法是目前观察性研究最为广泛使用的控制混杂因素的方法，可以在控制多个因素效应的同时，评价一个变量的潜在效应[18]，而且调整后回归模型的参数解释也非常直观易懂。但是由于研究者往往无法全面收集信息，或者无法进行准确测量，抑或仍存在一些未知的混杂因素，而回归模型中需要调整的混杂因素数量又往往受到结局事件的限制，这些都会对多因素回归模型的结果造成一定的偏倚，在应用时也需要多加注意。倾向性评分（Propensity Score，PS）法出现的背景是：需要控制的混杂变量很多，采用分层法控制偏倚会导致样本量严重缩水，因而采用一种近似控制混杂因素的替代方法。通过平衡观察组间测量的基线协变量来模拟随机化的预期效果，旨在生成组间患者的可比较研究人群，其中观察结果的风险因素在基线是平衡的，结果风险的差异可归因于单独的治疗效果。PS法提供了一种分析观察数据的方法，与传统回归方法相比，该方法更接近RCT的有效性。但PS法并不能弥补不良的研究设计或有问题数据的准确性[19-20]。然而，对于到底选择PS法还是多重回归法，仍须进一步地模拟研究比较，目前往往是根据结局数量的经验推荐[19]。

2 基于前瞻性队列的登记研究在安宫牛黄丸治疗急性缺血性脑卒中疗效评价中应用的设计要点

以安宫牛黄丸治疗适应证之一的急性缺血性脑卒中为例，采用基于前瞻性队列的登记研究对其进行疗效评价时，在临床、统计学和质量控制3个方面的设计上须考虑以下要点。

2.1 临床设计

临床设计主要围绕队列研究的要素[21]，从避免选择性偏倚和信息偏倚的角度考虑。

2.1.1 研究对象的选择 研究对象的选择首先应当依据研究目的确定。本研究的主要目的是评价安宫牛黄丸在真实世界常规临床环境下治疗急性缺血性脑卒中的治疗效果，因此病例的来源应是各级医疗机构救治的急性缺血性脑卒中患者。其次，中医药的方药特点和药物的作用机制也是研究对象选择时需要考虑的关键问题。安宫牛黄丸作为中医经典名方的典型代表，源于清代吴鞠通的《温病条辨》，是凉开的代表方剂，属中医热闭证急救药。因此，本研究对象须符合中医热闭证型。第三，从脑卒中发病机制、药物作用机制和国内外治疗学角度看，任何给药途径的治疗药物应尽可能在发病早期进行干预[22]。此外，考虑到真实世界研究的特点，对研究对象的病情严重程度不进行限定，只要符合急性缺血性脑卒中诊断标准，均可纳入研究。综上所述，研究对象的纳入标准确定为：1）符合《中国缺血性脑卒中诊治指南（2018）》急性缺血性脑卒中诊断标准[23];2）符合中医热闭证诊断标准;3）卒中发生后2周内入院;4）同意参与本研究。

2.1.2 暴露因素和暴露量的定义 队列研究中暴露是分组的依据，对暴露合理的定义和测量是保证队列研究顺利实施和因果推断的前提，是疗效评价队列研究设计阶段需要确定的关键因素[24]。对暴露因素的划分不仅要考虑到有无暴露，还要考虑影响或改变暴露的因素，如暴露量、暴露持续时间和暴露时机等因素[25-26]。为了避免暴露错分偏倚，课题组在研究设计时首先对安宫牛黄丸的暴露分组加以定义，即自患者发生急性缺血性脑卒中2周之内，按照是否服用安宫牛黄丸，划分为暴露组和非暴露组。此外，在暴露组内部，为了进一步探讨暴露剂量和时机与治疗结局的关系，依据安宫牛黄丸暴露量划分为低暴露量组、中等暴露量组和高暴露量组，根据暴露时机划分暴露为超早期用药（发病后6 h内用药）、早期用药（发病后6 h至7 d内用药）和晚期用药（发病后8～14 d用药）。

2.1.3 治疗结局及标准 任何一项治疗效果评价的研究，必须有明确的结局评价指标来衡量患者的健康或预后情况。选择结局指标时不仅需要考虑指标的客观性、特异性、真实性和可靠性，同时还需要强调指标在真实世界研究中是否关注患者的健康获益，即强调选择对患者有重要临床意义的指标，而不是实验室或影像学检查这类“中间指標”。对于本研究，在综合考虑上述问题之后，课题组最终确定通过4个层次对治疗结局进行评估：1）病死率;2）病损水平，常用的量表为美国国立卫生研究院脑卒中量表（NIH Stroke Scale，NIHSS）;3）残障水平，常用的量表为改良Ranking（mRS）量表、巴氏指数（Bathel-Index，BI）等;4）影像学检查等病理表现。

2.1.4 访视时间框架的设计 在临床研究中，研究者与受试者或病例观察者的每次见面称之为访视，每个临床研究中所有访视点的整体安排称为访视时间框架，一般根据研究目的、适应证、观测结局指标特点等因素确定[27]。访视时间框架的设计应包括每次访视的时间、访视时间间隔，每个访视点需要测量、观察或收集的指标和信息等。在临床研究过程中，访视时间可能受到某些不可预期因素影响，很难精确到某一天或者某个具体时间点。因此，研究方案中通常需要对访视点设定一个可以接受的时间范围，称为“访视窗”。时间窗的设置需要考虑研究目的、疾病和药物的作用特点以及结局指标的特点，一般急性疾病或疾病发作的急性阶段，结局指标变化较快，访视窗通常较短;反之，慢性疾病或急性发作性疾病恢复期，结局指标变化较慢，访视窗可以设置较长[27]。本研究观察时间为患者发生急性缺血性脑卒中即刻至发病后6个月，访视相对密集，应每周1次，患者进入恢复期后每月访视1次。

2.1.5 已知混杂因素的确定 对于已知混杂因素，需要在研究设计时明确，并在研究过程中进行资料收集，在事先考虑已知混杂因素的同时，制定详细的控制混杂因素的统计分析计划，以便于后期在统计分析阶段对其进行校正。本研究在参考文献研究和以往实证研究的基础上，确定的混杂因素包括：人口学变量（年龄、性别）、既往病史（既往中风史，包括缺血性中风和出血性中风）、高血压、糖尿病、高脂血症、任何心脏病发作病史（心肌梗死、心绞痛、冠心病或心房颤动）、卒中指数的临床特征（入院时NIHSS评分：轻度0～5分;中度6～10分;重度10分以上），是否使用重症监护室，院内并发症（包括感染、深静脉血栓形成、心脏事件、出血和严重跌倒），患者支付方式、地理区域、医院级别、合并治疗（溶栓药的使用和血管内介入术）等[28-29]。

2.2 统计学考量

统计学方面主要围绕如何减小和控制混杂偏倚[26，30]。本研究主要采用PS法结合多重回归分析的统计策略。

2.2.1 已知混杂因素的均衡性比较 对暴露组和非暴露组中已知混杂因素采用标准化差异评价2组间的均衡性，标准化差异大于0.1，提示组间协变量不均衡[31]。

2.2.2 PS匹配法和PS逆概率加权法 PS法借助Logistic回归分析或者判别分析的方法，以是否暴露安宫牛黄丸为因变量，在纳入已知混杂因素的基础上，构建Logistic回归模型，计算PS，达到使用PS法同时控制多个混杂因素的目的。本研究计划分别使用PS匹配和PS逆概率加权法2种方法对观察到的研究数据进行分析，并比较2种方法分析结果的一致性。PS匹配法拟采用半径匹配的方法，设置卡钳值为0.03，采用1∶1无替代匹配。对于匹配成功后的病例仍然采用第一步标准化差异的方法评价匹配后研究对象的均衡性，如果组间未达到均衡，需要研究差别的原因，调整匹配方法，直至2组间已知混杂因素达到均衡（SD<0.1）。PS匹配方法的缺点是通常会剔除一部分不匹配数据，导致样本量损失。PS加权法是一种基于个体的标准化法，根据估计的PS赋予每个观测者一定的权重，从而构成一个虚拟的“标准人群”，使得他们能够代表研究总体[32]，其后续的均衡性检验与匹配法相似。PS加权法的优点是能够使用全部样本数据[31]。

2.2.3 PS法之后多重回归分析的方法 在PS法的基础上，研究计划采用多因素分析的方法分析暴露因素与结局的关系。针对结局指标不同的类型采用多重线性回归、Logistic回归及Cox回归等方法[33-34]。

2.3 质量控制

研究设计时还应该围绕临床研究的质量控制，避免研究过程中可能出现的信息偏倚。

2.3.1 临床研究机构的选择 临床研究机构和研究者是临床研究实施的主体，机构和研究者的选择是关乎研究成败的关键环节之一[35-36]。真实世界研究的主要特点是研究对象来自于真实的医疗场景，其与解释性RCT的区别在于对研究机构的选择不要求必须是经资质认定的试验机构，可以包括社区在内的医疗机构，但并非说明在研究设计的时候不需要对研究机构进行筛选。对于研究机构的选择主要考虑以下几个方面[37]：1）所选择的研究机构设施和条件是否满足进行临床研究的需要，如研究机构是否具备CT和MRI诊断的条件，能够鉴别脑出血;2）预期有足够数量的观察对象;3）研究者应当具备承担该项研究的专业特长、资格和能力，特别是中医辨证能力;4）是否有能力协调和处理研究中发生的不良事件和其他关联医学事件。

2.3.2 注册登记数据平台选择 登记研究相对于传统队列研究的优势在于具有更大的灵活性、可在研究过程中调整研究目的、研究人群、收集的数据及数据收集方式[10]。好的登记平台可进行数据监管，审核数据质量，分析研究进度，并将信息反馈给参与单位[38-39]。因此进行登记研究应该重视登记数据平台的选择，选择时需要注意几个问题：首先，登记研究平台是否具备实时核查的功能，对漏填数据及时发出提醒信息，从源头上避免不必要的数据缺失。其次，系统是否具备提醒研究对象按时随访的功能，在下次随访前，系统可以向研究者发出提醒通知，以便研究者提前联系患者按时随访。最后，友好的系统操作界面和流程也是登记系统所必需的。此外，登记系统的选择还要考虑它能否实现不同系统之间的数据互通传输，这样可减少不必要的数据缺失[40-41]。

2.3.3 数据质量管理 目前，对于真实世界数据的质量控制还未引起足够的重视，真实世界数据的质量直接影响后期研究的证据强度和应用。由于多数研究缺乏记录、采集、存储等各个流程的严格质量控制，造成了数据不完整和记录不准确等问题[42]。因此，《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则》中特别强调，真实世界研究设计并不意味着与随机等质量控制措施互斥，选择何种研究设计应结合特定研发目的考虑[43]，真实世界研究仍然需要質量控制[42]。因此，登记研究可借鉴新药研发的质量控制机制，明确与数据质量相关的研究人员分工及职责，对相关的人员进行规范的培训。研究者科学严谨地制定数据管理计划，完善系统质控和人工质控计划，确保数据记录的真实性、准确性、完整性和可溯源性，涉及多中心的临床研究，还需保证中心间操作的一致性;充分利用系统实时、自动、有效地进行相关逻辑和医学核查[13]，以加强质控质量与效率，降低人工质控成本。

3 结语

科学、合理的设计是提高研究质量的基础，决定着研究结果的可靠性、真实性和准确性。基于前瞻性队列的登记研究在评价治疗结局时要从临床设计、统计学考量和管理控制3个方面充分把握控制选择性偏倚、信息偏倚和混杂偏倚，从而提高研究的质量。

参考文献

[1]国家药品监督管理局药品审评中心.国家药品监督管理局关于发布古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定的公告（2018年第27号）[EB/OL].（2018-05-29）[2022-01-15].https：//www.cde.org.cn/main/policy/view/52d57e94ea999af4688-c4234f47-39f76673.

[2]宋卓，王志飞，吴煜，等.基于临床价值的经典名方类中成药上市后评价的思考[J].中国中药杂志，2021，46（8）：1988-1993.

[3]王雪松，莫颖宁.我国中草药出口欧盟市场现状及对策分析[J].中医药导报，2018，24（15）：15-17，21.

[4]张钰，沙康，吴正红，等.中成药欧盟注册分析[J].世界中医药，2020，15（17）：2660-2666.

[5]王梅，孙朋悦，梁文，等.复方中草药进入欧洲市场的关键成功因素[J].中国药理学与毒理学杂志，2020，34（2）：81-94.

[6]田磊，岳彩宾，管欣，等.真实世界研究与随机对照试验在临床实践及卫生决策中应用的比较[J].中国医院药学杂志，2019，39（3）：274-277.

[7]符宇，邵明义，燕树勋，等.真实世界研究与中医临床疗效评价[J].中医杂志，2019，60（7）：546-550.

[8]李金根，姜众会，高铸烨，等.真实世界研究在中医药临床研究中的应用[J].世界科学技术-中医药现代化，2017，19（1）：78-82.

[9]戴亮，季光.基于FDA《真实世界证据计划框架》论析真实世界研究对中药新药研发的意义[J].中药新药与临床药理，2019，30（11）：1403-1408.

[10]谭婧，程亮亮，王雯，等.患者登记研究的策划与患者登记数据库构建：基于观察性设计的真实世界研究[J].中国循证医学杂志，2017，17（12）：1365-1372.

[11]张彤，何文婷，费宇彤，等.干预性队列研究的偏倚控制及其在中医领域的特殊性[J].中医杂志，2019，60（11）：923-927.

[12]杜春霖，李晓松，刘元元.真实世界研究及国内文献综述[J].中国卫生信息管理杂志，2018，15（5）：597-601.

[13]中国临床医学真实世界研究施行规范专家委员会.中国临床医学真实世界研究施行规范[J].解放军医学杂志，2018，43（1）：1-6.

[14]林果为，沈福民.现代临床流行病学[M].2版.上海：复旦大学出版社，2006：164-165.

[15]柏柳安宁，夏结来，王陵，等.真实世界研究中的常见偏倚及其控制[J].中国临床药理学与治疗学，2020，25（12）：1422-1428.

[16]董卫.临床研究中常见的偏倚及其控制[J].中国实用内科杂志，2007，27（24）：1985-1986.

[17]黄丽红，魏永越，陈峰.如何控制观察性疗效比较研究中的混雜因素：（一）已测量混杂因素的统计学分析方法[J].中华流行病学杂志，2019，40（10）：1304-1309.

[18]Kahlert J，Gribsholt SB，Gammelager H，et al.Control of confounding in the analysis phase-an overview for clinicians[J].Clin Epidemiol，2017，9：195-204.

[19]黎国威，张玲，陈裕明，等.倾向性评分方法在观察性研究中的应用[J].中国循证医学杂志，2021，21（4）：469-474.

[20]Amoah J，Stuart EA，Cosgrove SE，et al.Comparing Propensity Score Methods Versus Traditional Regression Analysis for the Evaluation of Observational Data：A Case Study Evaluating the Treatment of Gram-Negative Bloodstream Infections[J].Clin Infect Dis，2020，71（9）：e497-e505.

[21]孙鑫，张俊华，王雯，等.制定中国中成药真实世界研究技术指导原则，促进中成药临床研究向决策证据转化[J].中国循证医学杂志，2020，20（9）：993-999.

[22]刘炳林.中药新药治疗卒中临床试验中关键技术要点考虑[J].中国新药杂志，2015，24（10）：1105-1107，1127.

[23]中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J].中华神经科杂志，2018，51（9）：666-682.

[24]张惠敏，陈薇，刘建平.队列研究应用于评价中医临床疗效中暴露的定义和测量方法[J].循证医学，2011，11（4）：249-252.

[25]刘建平，高颖.中医临床真实世界研究[M].北京：中国中医药出版社，2021：31-41.

[26]高培，王杨，罗剑锋，等.基于真实世界数据评价治疗结局研究的统计分析技术规范[J].中国循证医学杂志，2019，19（7）：787-793.

[27]刘炳林，薛斐然.临床试验中疗效指标观察与测量相关问题的考虑[J].中国新药杂志，2019，28（24）：2939-2947.

[28]Tsivgoulis G，Kargiotis O，Rudolf J，et al.Intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke in Greece：the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry 15-year experience[J].Ther Adv Neurol Disord，2018，11：1756286418783578.

[29]Man S，Xian Y，Holmes DN，et al.Association Between Thrombolytic Door-to-Needle Time and 1-Year Mortality and Readmission in Patients With Acute Ischemic Stroke[J].JAMA，2020，323（21）：2170-2184.

[30]吴一龙，陈晓媛，杨志敏，等.真实世界研究指南（2018版）[S].北京：人民卫生出版社，2020：16-18.

[31]方积乾.生物医学研究的统计方法[M].2版.北京：高等教育出版社，2019：177-187.

[32]马洁，冯佳宁，王晓璇，等.基于倾向性评分逆概率加权法胃癌患者疗效评价[J].中国公共卫生，2020，36（7）：1051-1054.

[33]Komiyama T，Ohi T，Tomata Y，et al.Dental Status is Associated With Incident Functional Disability in Community-Dwelling Older Japanese：A Prospective Cohort Study Using Propensity Score Matching[J].J Epidemiol，2020，30（2）：84-90.

[34]Levy ME，Ma Y，Magnus M，et al.Cholesterol-lowering effect of statin therapy in a clinical HIV cohort：an application of double propensity score adjustment[J].Ann Epidemiol，2020，44：8-15.

[35]国家药监局.《药物临床试验质量管理规范》（局令第3号）[EB/OL].（2003-08-06）[2022-1-15].https：//www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypfgwj/ypfgbmgzh/20030806010101443.html.

[36]甘园，张琴，黄燕萍，等.新的药物临床试验机构开展药物临床试验工作的实践与思考[J].中国新药杂志，2019，28（22）：2749-2753.

[37]何林健，张象麟.药物临床试验机构选择影响因素分析[J].中国药事，2020，34（1）：5-16.

[38]Hernandez AF，Harrington RA.What Is Needed Now to Improve Cardiovascular Clinical Registries in the Future[J].JAMA Cardiol，2019，4（3）：201-202.

[39]Fleurence RL，Blake K，Shuren J.The Future of Registries in the Era of Real-world Evidence for Medical Devices[J].JAMA Cardiol，2019，4（3）：197-198.

[40]国家药品监督管理局药品审评中心.药物临床试验数据管理与统计分析计划指导原则[EB/OL].（2022-01-04）[2022-01-15].https：//www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/825fc74-efe0a1c699eb8a1f02118e88e.

[41]任燕，梁远波，刘密密，等.构建博鳌乐城创新药械真实世界数据研究体系：基于我国首个使用境内真实世界数据获批上市的医疗器械研究的探讨[J].中国循证医学杂志，2020，20（10）：1117-1123.

[42]孙鑫，谭婧，唐立，等.重新认识真实世界研究[J].中国循证医学杂志，2017，17（2）：126-130.

[43]国家药品监督管理局药品审评中心.真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）[EB/OL].（2020-01-07）[2022-01-15].https：//wwwcdeorgcn/zdyz/fullsearchpage.

（2022-01-10收稿 本文编辑：吴珊）