基于真实世界诊疗数据的失眠症状群分类方法研究

李凌香 李亚茹 秦宇宁 邸露瑶 刘艳骄 张润顺 黄俊山 齐向华 王松龄 郭蓉娟 王平 周雪忠 李洪皎

摘要 目的：本研究借鑒《伤寒论》“方证相应”思想，引入国际通用的症状群概念，采用相对固定和高度概括的症状群，将证候进一步客观化，并分析比较有效人群与无效人群的失眠症状群分类及特点，可为分析挖掘失眠症状群提供方法学参考。方法：基于真实世界失眠临床诊疗数据，严格按照疾病公认的疗效评价标准，采用倾向性评分匹配方法消除混杂因素，筛选出有效和无效病例;采用文本挖掘方法对有效与无效病例的辨证论治信息进行处理，提取高质量规范化症状谱，再将高频症状导入孔明灯软件进行隐结构分析。结果：隐结构分析法可较好地实现失眠症状群的分类，为症状群的客观性和稳定性提供了相对成熟的模型和算法，不同失眠症人群具有不同的症状群分类和特点，为证候的客观化提供了依据。结论：症状群是证候的主要信息载体，用相对固定且具有高度概括性的症状群，补充替代“证候”进行辨证论治，或许可克服辨证论治由于医师个体经验和学术流派不同而导致的稳定性和一致性较差的问题，为相关研究提供方法学参考。

关键词 症状群;真实世界研究;失眠症;方法学

Classification of Insomnia Symptom Cluster based on Real-world Medical Data

LI Lingxiang1，LI Yaru2，QIN Yuning3，DI Luyao3，4，LIU Yanjiao5，ZHANG Runshun5，HUAN Junshan6，QI Xianghua7，WANG Songling8，GUO Rongjuan9，WANG Ping10，ZHOU Xuezhong2，LI Hongjiao3

（ Affiliated Hospital of Inner Mongolia Minzu University，Tongliao 028007，China; 2 School of Computer and Information Technology，Beijing Jiaotong University，Beijing 100044，China; 3 Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 4 Shanxi University of Chinese Medicine，Xian 712046，China; 5 Guang′anmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 6 Fujian Academy of Chinese Medical Sciences，Fuzhou 350003，China; 7 Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250011，China; 8 Henan Province Hospital of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450053，China; 9 Dongfang Hospital Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China; 10 Institute of Geriatrics，Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan 430065，China）

Abstract Objective：According to the idea of “correspondence of prescription and syndrome” in Treatise on Cold Damage，this study introduced the international concept of symptom cluster，which was relatively fixed and highly generalized，to objectively reflect syndrome.In addition，the types and characteristics of insomnia symptom clusters of effective and ineffective population were analyzed.This study is expected to provide methodologies for exploring symptom clusters of insomnia.Methods：Based on the real-world clinical data of insomnia and the widely accepted efficacy evaluation standard，the confounding factors were eliminated by propensity score matching and the effective and ineffective cases were screened.The text mining method was used to process information on the symptoms from effective and ineffective insomniacs and extract high-quality standardized symptom set.Then，the Lantern app was employed for latent tree analysis of the high-frequency symptoms.Results：Latent tree analysis classified insomnia symptoms into clusters and provided a mature model and algorithm for the objectivity and stability of symptoms clusters.In addition，different insomnia populations had different types and characteristics of symptom clusters，which laid a basis for the objectification of syndrome.Conclusion：Symptom clusters contain the main information of syndrome and the use of relatively fixed and highly generalized symptom clusters to supplement and replace “syndrome” for syndrome differentiation and treatment might be able to eliminate the instability and inconsistency among different doctors due to the difference in individual experience and academic school.This study is expected to provide methodology for related research.

Keywords Symptom cluster; Real-world study; Insomnia; Methodology

中圖分类号：R21文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.05.008

目前国内外症状群相关的研究发展迅速，已成为精神领域、癌症症状管理领域以及慢性疾病等领域的研究热点[1]。现代医学症状群是“1组（2个及以上）具有内在联系的症状集合”[2-3];中医症状群是指在同一病证中出现，具有共同病理机制，常相伴而生的几个症状共同组成的症状集合[4]，现代医学与中医对于疾病与症状群的认识相对一致。症状群对于辨证论治具有重要意义，能提高辨证诊断的把握度、稳定性[5]。证是症状群所处的空间位置，症状群是证候的主要信息载体。辨证论治的核心就是对症状群的识别和测量，以往的研究从证候本质、证候的物质基础、证候的标准规范及证候的动物模型等方面进行了大量的探索和尝试，均未得到较满意的结果。本研究采用孔明灯软件，运用无监督多维聚类方法分析挖掘真实世界9个医师队列诊治失眠的临床诊疗数据，分析有效和无效患者人群的症状群特点，探索采用相对固定和高度概括的症状群，补充替代“证候”进行辨证论治，使中医证候进一步客观化和具体化，为证候的客观化提供依据，也为中医药领域开展相关研究奠定了方法学基础。

资料与方法

1. 一般资料 基于临床科研信息共享系统，采用前瞻性设计的半结构化电子病例模板，全面采集9个医师队列失眠患者的基本信息、刻下症、辨证论治相关信息以及结局指标等内容。9名医师均具备20年以上中医药治疗失眠症的临床经验，医师队列的地域分布涉及福建、湖北、河南、山东、深圳以及北京（包含4个医师队列），共完成了994例患者，2 697诊次诊疗数据。课题组通过集中培训、成立监察小组定期监察、召开中期讨论会等方式，了解课题研究进度、病例填写质量等问题。研究方案通过中国中医科学院中医临床基础医学研究所伦理委员会审批，伦理批件号：2014年33号。

1.2 诊断标准 参照美国第5版《精神疾病诊断与统计手册》（DSM-V）[6]、国际疾病分类-10（International Classification of Diseases-10，ICD-10）等诊断标准。

1.3 纳入标准 1）以失眠为主诉就诊，符合上述诊断标准;2）年龄18～65岁;3）可以合并轻中度抑郁、焦虑;4）签署知情同意书。

1.4 排除标准 1）合并尚未得到有效控制或较严重的疾病，如恶性肿瘤、持续性疼痛、心脑血管疾病、内分泌疾病和消化道疾病等导致失眠障碍者;2）严重抑郁、精神病患者;3）怀孕及哺乳期患者。

1.5 脱落与剔除标准 疗效无法判定（主要结局指标缺失）的患者予以剔除;对于只有1次就诊记录者，视为脱落，按照无效病例处理。

1.6 研究方法

1.6. 治疗方法 基于真实世界诊疗环境，医师按照自身诊治失眠的知识体系，对患者采取个体化治疗。可联合其他助眠西药或非药物疗法，并准确、详细记录下来，以上治疗措施均由医师所在医疗机构提供。

1.6.2 数据处理方法 课题组成员前期采用自主研发软件Medical Integrator Studio 2.3[7]进行规范化数据处理，包括原始数据调取与核查，预处理规则制订、反馈与修订、导入与批量处理，并对数据完整性和处理规则一致性进行了核查[8-9]，形成较高质量的分析数据集。本研究对倾向性评分匹配后的有效、无效病例首诊记录中的辨证论治信息进行文本挖掘和症状名词抽取，参考《中医临床常见症状术语规范》[10]《中医症状鉴别诊断学》[11]等制定处理规则，数据处理包括多义词拆分、同近义合并等，对症状名词进行规范化处理，形成高质量规范化症状谱。

1.6.3 隐结构分析方法 本研究采用香港科技大学张连文教授团队研发的孔明灯软件Lantern 5.0版进行隐结构分析挖掘[12]，隐结构分析具有多维聚类的特点，更符合中医的思维特征[13]，对于实际诊疗数据中的核心处方、症状群等共性知识的挖掘分析、证候客观化与规范化，具有较好的效果，并在多项研究中得到了证实[14-20]。

软件对导入的规范化症状数据进行模型学习，并建立隐结构模型，隐结构模型可以直观地显示显变量（症状变量）和隐变量（间接的中医证候、证候要素、病机等）之间的关系[21]。分析步骤：1）将症状谱导入孔明灯软件，进行隐结构模型学习;2）模型学习完毕，对隐变量（症状组合）进行状态排序;3）模型诠释和综合聚类，对隐变量（症状组合）进行诠释，结合信息值、条件概率等[22-23]与中医专业知识进行诠释，再进行综合聚类分析;4）模型再诠释，将综合聚类挖掘的隐变量作为症状群组合，对症状群组合中的症状组成和病机要素等内容进行分析。

1.7 观察指标

1.7. 主要疗效指标

参照国内外相关研究[24-32]，主要疗效指标由治疗前后匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）和睡眠效率（Sleep Efficiency，SE）判定。疗效判断标准见表1。

1.7.2 安全性指标 详细记录试验期间发生的各种不良事件。

1.8 疗效判定标准

由于患者的诊次不同，同一患者不同诊次的疗效也有差异，所以建立了相对统一的标准来评价疗效[33]。按照主要疗效指标，对患者各诊次进行疗效评价（Curative Effect Evaluation，CEE），某位患者P i，其就诊次数记为V i，有效的诊次记为E i，则患者P i的疗效，可采用公式（1）进行计算：

CEE i=CEE（P i）=E iV i （1）

由于队列中患者最大诊次为7次，根据专家经验，设定至少5个诊次有效就判定为有效病例，因此，設定CEE i≥0.71为诊疗有效的病例。

1.9 统计学方法

采用SPSS 25.0统计软件进行分析，根据主要疗效指标，分别计算各队列有效和无效患者分布情况。采用倾向性评分匹配法（Propensity Score Matching，PSM）对有效和无效病例进行匹配，定量资料采用t检验，定性资料采用Wilcoxon秩和检验或χ2检验，统计检验均采用双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2. 各医师队列失眠患者与诊次分布情况

9个医师队列，地域分布涉及福建、湖北、河南、山东、深圳以及北京（包含4名医师队列），共完成994例患者，2 697诊次诊疗数据。各队列的具体地域及病例诊次分布情况见图1。

2.2 倾向性评分匹配均衡样本

9个医师队列共有994例失眠患者，经疗效评价后得到了500例有效病例与471例无效病例。考虑队列研究对于混杂因素的控制能力较弱，因此采用倾向性评分匹配法将有效病例和无效病例进行匹配，以消除混杂因素形成基线均衡的样本亚群，以便分析挖掘2类人群的症状群特点。对有效病例与无效病例的人口学信息进行比较，发现2类人群的年龄、失眠病程、体质量指数（BMI）差异均有统计学意义（均P<0.05），纳入倾向性评分匹配协变量（混杂因素）的考察范围;结合专家的专业知识，工作安排、家族史、失眠联合疗法与既往失眠药物使用情况也应该纳入协变量的考察范围。匹配时，将2组样本倾向性评分值的匹配容差设定为0.02[34]，最终得到了相匹配的340个有效样本和340个无效样本亚群，2组人群倾向性评分法匹配前后主要特征的分布情况见表2。

2.3 有效与无效人群的症状群分类情况

2.3. 隐结构模型的症状分布情况

对倾向性评分匹配后的340例有效和无效病例首诊记录的刻下症和辨证论治清单进行文本挖掘，结果有效人群总共涉及症状207个，无效人群总共涉及症状190个，二者症状频次最高的均为失眠特异性症状，例如入睡困难、易醒、神疲乏力、早醒等，此处仅列举2类人群症状频次排位前100的分布情况。见表3～4。

2.3.2 隐结构模型学习

隐结构分析的复杂程度较高，而计算机的运算能力有限，数据分析时将2类人群中症状频次>7的症状进行LTM-EAST分析，分别构建失眠有效、无效人群的隐结构模型。隐结构模型中隐变量，以Y1、Y2……Y34表示，隐类个数用数值显示（隐节点后括号内），图中连线的粗细，可以直观显示2个变量间互信息的大小，线条越粗提示互信息值越大，说明二者之间的关联也越紧密。有效人群、无效人群的隐结构模型见图2～3。

2.3.3 有效与无效人群症状群的特点分析

Y1隐变量作为根节点，采用混连分析反映的是340例有效人群和340例无效人群整体症状群的分布特点;Y1有2个取值，Y1=s0和Y1=s1，将患者群划分为2类，隐变量诠释前通过状态排序，一般可认为s1隐类是出现某些症状的子类，s1中眩晕、小便黄、口苦、头晕、彻夜不眠、脉弦、胸闷、痰多、脉数、大便干、口干和头重，出现的概率均较高，它们对Y1隐变量的信息覆盖度达到95%;因此，可以认为Y1=s1代表的是一组经常出现“眩晕、小便黄、口苦、头晕、彻夜不眠、脉弦、胸闷、痰多、脉数、大便干、口干和头重”症状表现的患者人群，主要反映痰热病机，出现概率为0.51。虽然嗳气、耳鸣显变量的互信息值≥0.05，但由于累计互信息值上升缓慢，所以其不是描述Y1病机特征的必要信息，可理解为冗余症状。见图4，表5。

无效人群中Y1=s1“眩晕、睡眠表浅、嗳气、头晕、头重、耳鸣、腰膝酸软、纳少不思饮食、或下肢水肿、或痰多、或食后腹胀，舌红，苔少，脉沉”症状出现概率均较高，它们对Y1隐变量的信息覆盖度达到97%;因此，可以认为Y1=s1代表的是经常出现“眩晕、睡眠表浅、嗳气、头晕、头重、耳鸣、腰膝酸软、纳少或见不思饮食、下肢水肿、痰多、食后腹胀，舌红，苔少，脉沉”症状群表现的患者人群，主要反映脾肾阳虚病机，出现概率为0.72。其中不思饮食、下肢水肿、痰多、食后腹胀、苔少的互信息值相同，均为0.033，但这5个症状的累计互信息值仍有上升，说明它们对描述Y1病机特征仍有新信息提示，可理解为或然症状。见图5，表6。

2.3.4 隐结构模型病机要素提取

通过对上图2中，有效人群包含的34个隐变量逐一分析和诠释，并提取相应的病机要素。114个高频症状反映的病机要素有脾虚、肝郁、阴虚、血瘀、痰热等。见表7。

通过对上图3中，无效人群所包含的35个隐变量逐一分析和诠释，并提取相应的病机要素。109个高频症状反映的病机要素，主要有脾虚、肾虚、气血亏虚、痰热等。见表8。

2.3.5 隐变量综合聚类及模型诠释

有效病例的隐结构模型中隐变量初步诠释结果提示，隐变量Y1、Y9、Y10、Y13、Y16、Y20、Y21、Y26、Y32、Y33均与心脾两虚病机相关，均能反映心脾两虚的不同侧面，因此，需要对其进行综合聚类分析。具体方法是将上述Y1、Y9、Y10、Y13、Y16、Y20、Y21等隐变量，从整体模型中取出，引入新隐变量Z1（反映心脾两虚病机），并将Z1与Y1、Y9、Y10、Y13等隐变量相连，再进行下一步的综合聚类分析和模型诠释。Z1隐变量综合聚类模型见图6。条件概率、互信息值以及信息覆盖度见表9，图7。结果表明，失眠症有效患者人群可见症状群I，出现的概率为46%（Z1=s1），主要表现为眩晕、纳少、嗳气、心悸、头晕、口干、神疲乏力、舌齿痕，主要反映心脾两虚病机。

采用同样的方法，有效人群共获得心脾两虚、肝郁化火、心肾不交、血瘀、痰热5个症状群，Z1-Z5综合聚类结果诠释汇总情况见表10。无效人群共获得脾肾阳虚、痰火2个症状群。Z1-Z2综合聚类结果诠释汇总情况见表11。

3 讨论

综上所述，有效人群与无效人群的隐结构模型诠释分析结果表明：有效人群主要以痰热症状群为主，表现为“眩晕、小便黄、口苦、头晕、彻夜不眠、脉弦、胸闷、痰多、脉数、大便干、口干和头重”，初步诠释提取病机要素脾虚、肝郁、阴虚、血瘀、痰热，进一步综合聚类分析发现有效人群主要表现5个症状群：心脾两虚、肝郁化火、心肾不交、血瘀、痰热。无效人群主要以脾肾阳虚症状群为主，表现为“眩晕、睡眠表浅、嗳气、头晕、头重、耳鸣、腰膝酸软、纳少或见不思饮食、下肢水肿、痰多、食后腹胀，舌红，苔少，脉沉”，初步诠释提取病机要素脾虚、肾虚、气血亏虚、痰热，进一步综合聚类分析发现无效人群主要表现2个症状群：脾肾阳虚、痰火。通过分析2类人群的整体症状群特点，可以得知1）有效人群以痰热扰神实证为主，亦可见心脾两虚和心肾不交等虚证，而无效人群以脾肾阳虚和痰火伤阴等虚实夹杂病机为主;2）结合前期课题组对医师队列中6位专家进行的专家访谈结果[35]，发现专家对于阳虚和虚实夹杂证失眠关注较少，提示临床医师辨证时须知常达变，圆机活法。

3. 以症状群结合病机进行辨证论治的可行性分析

本研究采用无监督多维聚类法分析挖掘有效人群的5个症状群，能很好地归纳和概括《失眠症中医临床实践指南（WHO/WPO）》[36]和《中医内科学》[37]中失眠相应的证候表现，无效人群的症状群特点与专家访谈结果亦可相互印证[35]，表明采用相对固定和高度概括的症状群，可使中医证候进一步客观化和具体化，为证候的客观化提供了依据。本课题组进一步开展了失眠症状群-有效核心方对应研究，并且采用网络药理学方法，从分子网络关联角度验证了隐结构分析法可较好地实现失眠症状群的分类，为症状群的客观性和稳定性提供了相对成熟的模型和算法。

研究表明症状群是疾病发生发展中的客观存在，而非人为划分[38]，主要体现在以下几个方面：1）症状群是相同病机统摄下的症状组合，而非任意组合;2）不同症状群可能症状轻重程度不同或症状表现不同。病、证和症状群均能反映疾病本质（病机），“病”体现疾病全过程演变规律，“证”是对疾病阶段性的病机概括，可包含多个症状群，而症状群是反映疾病病机最基本的单元。

有学者指出辨证论治的标准化与客观化，是保障中医疗效可重复性和稳定性的前提[39]。研究表明症状群可提高辨证诊断的准确性[5]。辨证论治的核心就是对症状群的识别和测量，一般从临床有效的方药出发，观察有效处方适宜人群的症状群特点，再经过临床实践的反复验证，形成“临床诊疗（病）-症状群（证）-有效方药（治）-疗效反馈（效）”的闭环思维模式。未来以疗效为导向，对症状群进行溯源，或可形成类似“方证相应与药症加减相结合”的兼顾个体化与稳定性的辨证论治诊疗模式。

3.2 真实世界诊疗数据作为研究资料的要求

真实世界诊疗数据作为研究资料，最主要的是对于混杂因素的控制;本研究基于失眠真实世界临床诊疗数据，严格按照疾病公认的疗效评价标准，筛选出有效、无效病例数据，并采用倾向性评分匹配方法消除混杂因素，可为分析挖掘患者的症状群特点提供方法学参考。以下是关于中医药领域开展相关研究的几点建议：1）采用前瞻性设计研究方案，以规范收集症状信息;2）以单个优势病种为研究对象，以个体医生为单位，采用同期历史对照或实用型随机对照等方式，分析有效和无效患者人群的症状群特点;3）利用网络医学和网络药理学相关技术，开展症状群与有效核心方的分子网络机制研究。

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（2022-01-10收稿 本文编辑：吴珊）