柔肝滋阴方联合甲巯咪唑治疗Graves病阴虚阳亢证临床研究

赵一璟，王 昆，刘克冕，张婧婧，杨 昱，曹 雯，王梅芳*

（1.南京医科大学附属江宁医院，江苏 南京 211100；2.江苏省中西医结合医院，江苏 南京 210028）

Graves病是甲状腺功能亢进症（简称“甲亢”）中最常见的类型，约占甲亢的85%［1］。据报道，Graves病的患病率为0.5%～2%，发病率为每年1/4 000［2］。本病因甲状腺激素过度分泌，会引起机体高代谢症候、甲状腺肿大、突眼等症状，并导致神经系统、消化系统、心血管系统等多系统功能异常［3］。近年来的多项中医证候学研究结果显示［4-6］，阴虚阳亢证为本病常见的证型。本研究以自拟柔肝滋阴方联合抗甲状腺药物治疗Graves 病，通过对患者的临床症状、相关临床指标的分析，评价柔肝滋阴方对Graves 病阴虚阳亢证患者的临床疗效和安全性。

1 临床资料

1.1 一般资料 纳入2019年9月至2020年10月于南京医科大学附属江宁医院诊治的Graves 病患者共80例，随机分为两组，每组40 例。治疗组中男10 例，女30 例，年龄22～62（38.99±12.93）岁，病程0～16 年，中位病程 0.5（0，3.5）年。对照组中男 12 例，女 28 例，年龄 21～61（39.88±12.10）岁，病程 0～15 年，中位病程0.25（0，2）年。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照2007 年中华医学会内分泌学会制定颁布的《中国甲状腺疾病诊治指南》Graves病诊断标准［7］。

1.2.2 中医学证候诊断标准 参照2002 年国家药品监督管理局颁布的《中药新药临床研究指导原则（试行）》［8］辨证为阴虚阳亢证。主症：颈前肿大，头晕目眩，耳鸣健忘，腰膝酸软，手足心热，口咽干燥。次症：目胀多泪，心悸不宁，烦躁易怒，多食消瘦，畏热汗多，少寐多梦，手指震颤，倦怠乏力。舌脉：舌质瘦红，舌苔少或有剥苔、脉细数。符合主症3 项+次症2 项，结合舌脉，即可诊断。

1.3 纳入标准 ①符合Graves病的诊断标准；②符合阴虚阳亢证的辨证标准；③年龄18～70 岁，性别不限；④了解本临床研究并签署知情同意书者。

1.4 排除标准 ①备孕、妊娠或哺乳期女性；②患有严重心脑血管疾病、精神病、严重肝肾功能不全的患者；③同时还在接受其他临床试验的患者。

1.5 剔除标准和脱落标准 ①依从性差的患者；②出现严重不良事件；③对药物有严重过敏反应者。

2 方 法

2.1 治疗方法 对照组：口服甲巯咪唑（德国默克公司，批号H20171155），初治或复发再治者给予30 mg/d，每天分1～3次服用，当症状消失，甲状腺激素水平接近正常后逐渐减量，每2～4周减药1次，每次减2.5～10 mg，维持期剂量为2.5～10 mg/d。

治疗组：在对照组基础上加用柔肝滋阴方，药物组成：生地黄15 g，知母10 g，黄柏6 g，枸杞子15 g，白芍15 g。每日1剂，水煎服。

两组均以4周为1个疗程，连续用药3个疗程。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 心率、体质量 治疗前后各记录1次，采用电子血压计（欧姆龙健康医疗有限公司）记录心率，体重计（无锡市衡器厂有限公司）记录体质量。

2.2.2 中医证候积分 治疗前后各记录1次。症状按无、轻、中、重度量化评分［8］。主症评分标准：无计0分，轻度计2分，中度计4分，重度计6分。次症评分标准：无计 0 分，轻度计 1 分，中度计 2 分，重度计 3 分。舌脉评分标准为：正常计0分，不正常计1分。

2.2.3 甲状腺功能 包括促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4），治疗前后各记录1次。抽取患者静脉血，分离血清，采用直接化学发光方法检测。

2.2.4 甲状腺相关抗体 治疗前后各记录1次促甲状腺素受体抗体（thyrotropin receptor antibody，TRAb）水平。抽取患者静脉血，分离血清，采用电化学发光方法检测。

2.2.5 甲状腺容积及甲状腺上动脉流速（peak systolic velocity，PSV） 治疗前后各进行1 次甲状腺彩超检查，记录甲状腺各叶长、宽、厚度及PSV，并计算甲状腺容积。

2.2.6 甲巯咪唑用量 记录各组患者治疗初始和治疗结束时的甲巯咪唑用量。

2.2.7 不良反应 治疗前后检测血、尿、粪便常规及肝、肾功能，治疗期间随时记录其他不良事件的发生情况。

2.3 统计学分析 采用SPSS 26.0 统计软件进行数据处理。计量资料符合正态分布和方差齐性的采用t检验进行分析，如否采用秩和检验进行分析。P＜0.05认为差异有统计意义。

3 结 果

研究结束时，治疗组有9 例、对照组有8 例患者未能完成研究，实际完成研究治疗组31 例、对照组32 例。

3.1 两组治疗前后心率、体质量和中医证候积分比较 治疗前两组心率、体质量和中医证候积分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组心率及中医证候积分均下降，体质量增加（P＜0.01）；治疗后，治疗组心率和中医证候积分均低于对照组（P＜0.01），两组体质量比较无统计学差异（P＞0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后心率、体重和中医证候积分比较 （）

表1 两组治疗前后心率、体重和中医证候积分比较 （）

注：与本组治疗前比较，①P＜0.01；与对照组治疗后比较，②P＜0.01

组 别n治疗后57.14±5.50①58.70±6.10①31 32治疗后66.52±6.42①②71.04±6.68①心率（次/分钟）治疗前89.67±10.28 92.73±9.88体质量（kg）治疗前53.02±5.76 54.78±5.44治疗组对照组中医证候积分（分）治疗前23.16±5.95 25.59±5.71治疗后8.68±2.53①②10.37±1.52①

3.2 两组治疗前后甲状腺功能比较 与本组治疗前比较，两组治疗后TSH 水平升高，FT3、FT4 水平降低（P＜0.01）；治疗后治疗组患者FT3、FT4 水平均低于对照组（P＜0.05 或P＜0.01），两组 TSH 水平无显著差异（P＞0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后甲状腺功能比较 ［/M（P25，P75）］

表2 两组治疗前后甲状腺功能比较 ［/M（P25，P75）］

注：与本组治疗前比较，①P＜0.01；与对照组治疗后比较，②P＜0.01，③P＜0.05

组 别n治疗后5.14±1.63①②6.40±1.41①31 32治疗后2.22（0.85，3.07）①2.49（0.70，3.40）①TSH（µIU/ml）治疗前0.20（0.13，0.27）0.20（0.10，0.31）FT3（pmol/L）治疗前15.21±6.16 16.51±8.20治疗组对照组FT4（pmol/L）治疗前47.64±13.24 47.00±11.42治疗后13.98±1.84①③15.69±2.71①

3.3 两组治疗前后TRAb 水平比较 治疗后两组TRAb 水平均低于治疗前（P＜0.01），但两组治疗后TRAb 水平相比，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后TRAb水平比较 （IU/L，）

表3 两组治疗前后TRAb水平比较 （IU/L，）

注：与本组治疗前比较，①P＜0.01

组 别治疗组对照组n 31 32治疗前15.08±5.39 12.62±5.36治疗后7.12±2.34①7.15±2.02①

3.4 两组治疗前后甲状腺容积和PSV 比较 两组治疗前甲状腺容积和PSV 无显著差异（P＞0.05）；治疗后两组甲状腺容积和PSV 均降低（P＜0.05 或P＜0.01），且治疗组PSV 水平低于对照组（P＜0.05），两组甲状腺容积差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后甲状腺容积和PSV比较 （）

表4 两组治疗前后甲状腺容积和PSV比较 （）

注：与本组治疗前比较，①P＜0.01，②P＜0.05；与对照组治疗后比较，③P＜0.05

组 别n PSV（m/s）治疗后15.41±5.72①16.51±7.50①31 32治疗组对照组甲状腺容积（ml）治疗前20.56±7.77 20.52±6.76治疗前0.87±0.41 0.85±0.35治疗后0.54±0.20①③0.67±0.14②

3.5 两组治疗前后甲巯咪唑剂量比较 治疗初始两组甲巯咪唑剂量差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗结束甲巯咪唑用量均小于本组治疗前（P＜0.01），但治疗组甲巯咪唑用量小于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后甲巯咪唑用量比较 ［mg/d，/M（P25，P75）］

表5 两组治疗前后甲巯咪唑用量比较 ［mg/d，/M（P25，P75）］

注：与本组治疗前比较，①P＜0.01；与对照组比较，②P＜0.05

组 别治疗组对照组n 31 32治疗初始24.68±6.70 27.03±5.37治疗结束5.00（2.50，10.00）①②10.00（5.00，10.00）①

3.6 不良反应 治疗组出现药物过敏1 例，白细胞减少1 例，轻度肝功能损伤2 例；对照组出现药物过敏2 例，白细胞减少0 例，轻度肝功能损伤2 例。治疗组不良反应发生率和对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

4 讨 论

Graves病的治疗方式主要有三种，即药物治疗、放射性131I 治疗和手术治疗［8］。抗甲状腺药物治疗疗程长，复发率高，而且存在不同程度的副作用；放射性131I 治疗和手术治疗通过破坏甲状腺组织达到治疗目的，存在术后并发甲状腺功能减退症、诱发甲亢危象等风险，并非我国首选治疗方式。近年研究证实，中医治疗Graves 病有提高西药的临床疗效与安全性、缩短疗程、防止复发的优势［5-6］。

甲亢属于中医学“瘿病”范畴。巢元方《诸病源候论·瘿候》有载：“瘿者由忧恚气结所生。”王旭教授认为本病可从“肝”论治，尤其在本病后期，人体气阴耗伤，治宜清肝养肝并举［9］。阴虚阳亢证为本病常见的证型。在本病初期，病因多为禀赋不足或情志不遂。先天禀赋不足，肝肾阴虚，水不涵木，则肝阳上亢；长期情志不遂，忿恚恼怒或忧思过度，则易肝气上逆或郁而化火，从而耗伤阴液，肝阳上亢。本病后期，病程日久，病情由实转虚，多数患者仍有心悸不宁、手足心热、失眠多梦等临床表现，乃因甲亢日久，伤阴耗血，阴虚难以制亢阳所致。针对甲亢阴虚阳亢证，治宜养血柔肝、滋阴潜阳。柔肝滋阴方为江苏省中西医结合医院经验方，方中生地黄、知母、枸杞子等能滋补肝肾之阴；知母既善降火，又能滋养肝肾，再辅之黄柏类苦寒药，有加强清热坚阴、清泻相火之效；白芍则可养血柔肝，敛阴收汗，且发挥调和诸药之效。现代研究认为生地黄能降低甲亢模型大鼠肾脏β-受体数量、T3升高所致的高耗氧量［10］；知母能够降低甲亢阴虚大鼠模型的红细胞膜Na+-K+-ATP 酶活力，从而改善高代谢症状［11］。

本研究结果发现，柔肝滋阴方在改善心率和中医证候积分方面效果显著，提示本方对改善Graves 病阴虚阳亢症的症状效果理想。治疗组在治疗后FT3、FT4下降幅度更大，说明加用中药后疗效更佳；而两组治疗后TSH 水平并无差异，考虑和TSH 水平恢复较慢相关。治疗结束时治疗组甲巯咪唑用量小于对照组，反映中药作用显著，能减小抗甲状腺药物的用量。两组在不良反应上无差异，提示中药并未增加不良反应的发生。两组在降低PSV 水平方面相比，亦是治疗组效果更显著。本研究结束时，治疗组在恢复体质量、降低甲状腺容积方面与对照组比较并无优势，考虑和疗程结束时甲巯咪唑已充分发挥疗效相关。两组在恢复TRAb 水平上无明显差异，事实上，TRAb 下降缓慢，而本研究观察周期仅为3 个月，故未能观察到TRAb全部恢复至正常水平，后续笔者将进一步随访两组患者TRAb水平的恢复情况。

本研究表明，柔肝滋阴方联合甲巯咪唑能明显改善Graves 病患者的临床症状，降低甲状腺激素水平和PSV，减少甲巯咪唑用量，并未增加不良反应。然本研究观察周期短，样本量小，今后笔者会继续随访研究，并加大样本量进行多中心临床研究以及相关基础研究。