甲磺酸阿帕替尼结合替吉奥治疗晚期胃癌疗效及对患者肿瘤标志物、生存期影响研究

葛 昕，王平安，陈媛媛

胃癌为临床医学界常见恶性肿瘤，该病早期临床症状不明显，多数患者确诊时已为晚期，我国晚期胃癌发病率较高，对患者造成严重威胁，且多数患者生存质量较差，身心均造成较多影响[1-2]。近年，临床将研究晚期胃癌有效药物治疗作为重要研究课题，不断进行探究[3]。化疗治疗是晚期胃癌有效治疗方案，相关报道较多[4-5]。替吉奥治疗晚期胃癌效果较好，该药是一种临床常用的抗癌剂，属于氟尿嘧啶衍生物，其药毒性低，安全性较高，相关报道较多，值得应用[6]。为了进一步提高胃癌患者临床疗效，本研究在给予患者替吉奥治疗基础上结合甲磺酸阿帕替尼治疗，取得较好结果。甲磺酸阿帕替尼属于新型口服靶向药物，属于小分子酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗晚期胃癌效果显著[7]。为了探讨晚期胃癌有效、安全的治疗方案，本研究通过对74例患者分组进行研究，旨在探讨甲磺酸阿帕替尼与替吉奥结合治疗疗效与机制，报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 一般资料 选取2019年1月-2020年1月马鞍山市人民医院肿瘤介入科收治的晚期胃癌患者74例，将患者以随机数字表法分成对照组和观察组。对照组：37例，女性患者14例，男性患者23例，年龄（39~65）岁，平均年龄为（53.32±3.11）岁，其中低分化腺癌15例，黏液细胞癌8例，中分化腺癌14例。观察组：37例，女性患者13例，男性患者24例，年龄（37~67）岁，平均年龄为（53.37±3.17）岁，其中低分化腺癌16例，黏液细胞癌7例，中分化腺癌14例。本研究经我院伦理委员会批准，伦理编号（2018091016）。

1.1.2 诊断标准 参照《内科学》第8版[8]中晚期胃癌诊断：患者胃脘部触及质地坚硬，压痛，大便隐血试验呈持续阳性，纤维胃镜检查符合诊断，手术活检确诊。

1.1.3 纳入排除标准 纳入标准：①入组患者均符合晚期胃癌临床诊断；②患者生存期3个月以上；③患者可进行化疗；④患者可接受甲磺酸阿帕替尼、替吉奥治疗；⑤患者依从性较好，可配合完成本次研究。排除标准：①本次研究所用药物过敏患者；②合并其他肿瘤患者等。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对照组37例患者均口服替吉奥胶囊（购自齐鲁制药有限公司，国药准字H20100150，产品编号：B1420027049）治疗。每粒包括奥替拉西钾（24.5mg）、吉美嘧啶（7.25mg）、替加氟（25mg），根据患者体表面积给药，＜1.25m2患者每日给药40mg；1.25~1.50m2患者早晨给药40 mg，晚上给药60 mg；＞1.50 m2患者早晚各给药60 mg，服药时间2周，停药2周。观察组37例患者均口服替吉奥胶囊治疗，方法同对照组，并联合甲磺酸阿帕替尼进行治疗（购自江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103，产品编号：S14202473091）。初始剂量每次500 mg，根据患者病情逐渐增至750 mg，每日给药1次。

两组患者积极预防及治疗不良反应，进行保肝肾、止吐及抑酸等治疗，4周为1个疗程，两组均治疗2个疗程进行临床数据比较。

1.2.2 观察指标 ①临床疗效标准：参照实体瘤的疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[9]。患者临床症状均消失为完全缓解；患者症状明显改善，肿瘤直径减少1/3及以上为部分缓解；患者症状一定程度改善，肿瘤直径减少1/5~1/3为稳定；患者症状无好转，或加重，肿瘤直径减少1/5以下为进展。总有效率=（完全缓解例数＋部分缓解例数＋稳定例数）/37×100.00%。②采取酶联免疫吸附法[10]测定两组患者治疗前后癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）及糖类抗原199（carbohydrate antigen199，CA199）、肿瘤特异性生长因子（tumor supplied group of factors，TSGF）水平。③记录各组患者化疗后不良反应情况。④体力状况评分美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）标准[11]：分值0~5分，分值越高表示患者体力状态越差，0分表示患者活动完全正常，5分表示患者死亡。体力状态改善：患者ECOG评分较治疗前上升1分及以上；稳定患者ECOG评分稳定，较治疗前评分升高或降低不足1分；下降：患者较治疗前ECOG评分降低1分及以上。⑤治疗后随访1年，观察比较两组患者治疗后6个月与治疗后1年的生存率。

1.3 统计学处理 应用SPSS24.0软件，计量资料（CEA及CA199、TSGF水平等）首先进行正态性检验，满足正态分布的结果以均数±标准差（）表示，如果各组均满足正态性分布且两组间方差相等，采用t检验进行组间比较，计数资料（总有效率、不良反应率、体力改善率、6个月生存率及1年生存率等）采用χ2检验，计量资料（CEA及CA199、TSGF水平等）采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较 表1显示，对照组治疗总有效率为45.96%（17/37），观察组为70.27%（26/37），观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者治疗效果比较 表2显示，对照组治疗总有效率为45.96%（17/37），观察组为70.27%（26/37），观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 两组患者疗效比较（n；%）

2.3 两组患者治疗前后CEA、CA199及TSGF水平变化分析 表3显示，治疗前，两组患者CEA、CA199及TSGF水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后各组患者CEA、CA199及TSGF水平均下降，观察组治疗后CEA、CA199及TSGF水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 两组患者治疗前后CEA、TSGF及CA199水平比较（n；±s）

表3 两组患者治疗前后CEA、TSGF及CA199水平比较（n；±s）

与对照组患者治疗前比较，*P＞0.05；与两组患者治疗前比较，#P＜0.05；与对照组患者治疗后，△P＜0.05。

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2.4 两组患者体力状态比较 表4显示，与对照组比较，观察组患者治疗后体力改善率更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表4 两组患者治疗后体力状态比较（n；%）

2.5 不良反应比较 表5显示，对照组与观察组治疗过程中均出现一定不良反应情况，但其症状较轻，可自行缓解或处理后缓解，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表5 两组患者治疗后疗效比较（n；%）

2.6 两组患者治疗6个月及治疗1年后生存率比较 表6显示，两组患者治疗后6个月生存率相当，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后1年，观察组生存率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组治疗后1年内生存曲线，图1。

表6 两组患者治疗6个月及治疗1年后生存率比较（n；%）

图1 两组患者治疗后1年内Kaplan-Meier生存曲线比较

3 讨论

晚期胃癌治疗多以放化疗为主，目前尚无标准一线化疗方案，患者总体生存情况并不理想[12-15]。替吉奥常用于治疗晚期胃癌，临床疗效良好，其属于第三代氟尿嘧啶衍生物，该药是由吉美嘧啶及奥替拉西钾、替加氟三种药物组成，吉美嘧啶可较好阻止5-氟尿嘧啶在患者体内分解，从而延长其作用时间，而奥替拉西钾可减少5-氟尿嘧啶胃肠道不良反应，减轻药物不良反应，安全性较高[16-19]。给予晚期胃癌患者单纯替吉奥治疗，其近期与远期疗效均较好，可提升患者生存情况及延长生存期[20-22]。为了进一步改善患者病情，提升患者生存时间，本研究在给予晚期胃癌患者替吉奥治疗基础上结合甲磺酸阿帕替尼治疗，取得较好临床效果[23-25]。

甲磺酸阿帕替尼用于治疗晚期胃癌疗效较好，该药为小分子血管内皮生长受体-2酪氨酸激酶抑制剂，可与内皮生长因子相结合，阻断血管内皮生长因子与其受体结合，从而抑制肿瘤，达到积极抗肿瘤目的，从而延长晚期胃癌患者生存期，提升患者生活质量[26-27]。本研究数据显示，对照组治疗总有效率为45.96%（17/37），观察组为70.27%（26/37），观察组高于对照组，P＜0.05，提示晚期胃癌患者采取甲磺酸阿帕替尼与替吉奥结合治疗临床效果显著。治疗前，两组患者CEA、CA199及TSGF水平比较，P＜0.05；治疗后两组患者CEA、CA199及TSGF水平均下降，观察组治疗后CEA、CA199及TSGF水平显著低于对照组，P＜0.05，提示晚期胃癌患者采取甲磺酸阿帕替尼与替吉奥结合治疗可较好降低患者肿瘤标志物水平，抑制肿瘤生长。观察组治疗后体力状态情况优于对照组，P＜0.05，提示晚期胃癌患者采取甲磺酸阿帕替尼与替吉奥结合治疗可较好改善患者体力状态，提升患者生活水平。两组患者治疗过程中不良反应症状较轻，可自行缓解或处理后缓解，P＞0.05，提示甲磺酸阿帕替尼结合替吉奥治疗晚期胃癌安全可靠。两组患者治疗后6个月生存率相当，P＞0.05；治疗后1年，观察组生存率高于对照组患者，P＜0.05，提示晚期胃癌患者采取甲磺酸阿帕替尼与替吉奥结合治疗可一定程度延长患者1年生存期，治疗效果显著。本次研究取得较好结果，与王海英等[27]研究结果一致，其研究纳入31例患者进行分组，且病例均为老年或瘦弱患者，与之相比，本文研究具有一定优势，本次纳入74例患者，样本量为其两倍，研究数据更为可靠，且纳入病例范围更为广泛，不限定为老年或者瘦弱的晚期胃癌患者，更具有研究价值及意义，值得深入探究。

综上所述，提示晚期胃癌患者采取甲磺酸阿帕替尼与替吉奥结合治疗临床效果显著，患者体力状态改善，生活质量提升，且安全性较高，值得应用。