预防性中央区淋巴结清扫对cN0甲状腺微小乳头状癌伴桥本甲状腺炎患者免疫功能及预后的影响

韩晓刚，孟庆杰，刘向华，印玉龙，赵昕辉，张浩萌，吕勇刚

西北大学附属医院·西安市第三医院甲乳外科，陕西 西安 710018

甲状腺微小乳头状癌是指1 cm 以下的特殊类型甲状腺癌，其发生原因与碘缺乏、激素慢性刺激等因素有关[1]。而桥本甲状腺炎是一种常见的自身免疫性甲状腺疾病，临床常表现为弥漫性甲状腺肿大，其发病机制可能是机体免疫耐受遭受破坏，产生针对自体甲状腺的免疫应答反应[2]。目前手术切除是临床治疗甲状腺微小乳头状癌的首选方案，但由于甲状腺是人体重要的内分泌器官，因此在手术过程中应尽量保留甲状腺组织。临床研究发现，颈部淋巴结转移是甲状腺微小乳头状癌复发率增高的危险因素之一，并且有部分淋巴结阴性(cN0)患者术后发现隐匿性颈淋巴结转移，然而临床上是否给予预防性中央区淋巴结清扫仍存在一定争议[3]。对此，本研究旨在探讨预防性中央区淋巴结清扫对cN0甲状腺微小乳头状癌伴桥本甲状腺炎患者的影响，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019 年12 月至2020年12 月西安市第三医院收治的200 例cN0甲状腺微小乳头状癌伴桥本甲状腺炎患者的临床资料。纳入标准：符合甲状腺微小乳头状癌诊断标准[4]；伴有桥本甲状腺炎；无淋巴结转移；病灶均处于单侧；临床资料完整且已接受随访。排除标准：合并其他免疫系统疾病者；合并其他恶性肿瘤者；有颈部手术史者；合并其他甲状腺疾病者。将59 例实施患侧甲状腺腺叶+峡部切除手术治疗者纳入对照组，141 例联合实施预防性中央区淋巴结清扫的手术治疗者纳入观察组。对照组患者中男性17 例，女性42 例；年龄27～55 岁，平均(41.16±9.77)岁；病程6～20 个月，平均(12.81±3.44)个月；肿瘤直径0.3～1.0 cm(患者存在多个病灶时以最大肿瘤计算)，平均(0.62±0.18)cm；病灶个数：＜3个25例，≥3 个34 例。观察组患者中男性39例，女性102例；年龄28～54 岁，平均(40.47±9.02)岁；病程7～21 个月，平均(13.62±3.97)个月；肿瘤直径0.3～1.0 cm，平均(0.65±0.21)cm；病灶个数：＜3个60例，≥3个81例。两组患者的临床资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 手术方法

1.2.1 对照组 该组患者实施患侧甲状腺腺叶+峡部切除手术治疗。具体方法：患者行全身麻醉，取仰卧、颈过伸位，沿胸骨柄切迹上1.5～2横指或取适当的颈部皮肤皱褶做切口，切口长度一般为4～6 cm，成弧形。分离皮瓣，上皮瓣分离到甲状软骨切迹，下皮瓣分离到胸骨柄切迹，直至甲状腺。分离颈前肌群，探查甲状腺病灶，游离腺叶，可以先游离侧面离断甲状腺中静脉，显露喉返神经及离断甲状腺下动、静脉，完整切除患侧腺叶和峡部，全程解剖喉返神经及分支，原位保护甲状旁腺，术后冲洗缝合留置引流管。

1.2.2 观察组 该组患者则在对照组基础上联合实施预防性中央区淋巴结清扫。具体方法：在进行患侧腺叶及峡部切除手术过程中实施预防性中央区淋巴结清扫，清扫范围为甲状软骨下方、胸骨切迹上方、椎前筋膜前和患侧颈动脉鞘内侧到气管对侧缘之间，清除喉前、气管前、气管旁、喉返神经周围脂肪淋巴组织。甲状腺切除术后常规予预防性补钙，所有患者术后均行促甲状腺素抑制治疗。

1.3 观察指标 ①围术期基本情况：比较两组患者围术期基本情况，包括手术时间、术中出血量、住院时间。②淋巴细胞免疫功能：于手术前、术后1 个月抽取两组患者空腹静脉血5 mL，使用1 500 r/min 离心机离心，离心半径为15 cm，离心时间为10 min，去除上层清液，采用淋巴细胞分离液梯度离心法分离外周血单个核细胞，将部分分离出的核细胞制成悬液再进行分管标记辅助性T 淋巴细胞(CD4)、杀伤性T 淋巴细胞(CD8)，最后使用贝克曼库尔特商贸有限公司生产的流式细胞仪检测。③甲状腺功能：于手术前、术后1 个月晨起时抽取两组患者静脉血3 mL，3 000 r/min 离心10 min，分离血清，使用全自动化学发光免疫分析仪(深圳市爱康生物科技有限公司)及配套试剂检测血清促甲状腺激素(TSH)、总三碘甲腺原氨酸(TT3)、总甲状腺素(TT4)。④并发症情况：比较两组患者术后1 个月内的并发症情况。⑤无瘤生存期：术后随访6 个月，比较两组患者的无瘤生存期。

1.4 统计学方法 应用SPSS20.0 软件进行数据统计学分析。计量资料以均数±标准差()表示，组间比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验；无瘤生存期以Kaplan-Meier 曲线描述，组间生存期比较采取Log Rank检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的围术期基本情况比较 两组患者的手术时间、术中出血量、住院时间比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者的围术期基本情况比较()

表1 两组患者的围术期基本情况比较()

2.2 两组患者手术前后的淋巴细胞免疫功能比较 术后1个月，观察组患者的CD4、CD8淋巴细胞水平较手术前均明显降低，且明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者手术前后的淋巴细胞免疫功能比较()

表2 两组患者手术前后的淋巴细胞免疫功能比较()

注：与本组手术前比较，aP＜0.05。

2.3 两组患者手术前后的甲状腺功能比较 术后1个月，两组患者的TSH较手术前均明显升高，且观察组明显低于对照组，FT3、FT4 水平较手术前均明显降低，且观察组明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者手术前后的甲状腺功能比较()

表3 两组患者手术前后的甲状腺功能比较()

注：与本组手术前比较，aP＜0.05。

2.4 两组患者的并发症比较 术后1 个月内，两组患者的并发症总发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.030，P=0.862＞0.05)，见表4。

表4 两组患者的并发症比较(例)

2.5 两组患者无瘤生存期比较 观察组患者平均无瘤生存期为162 d (95%CI=155.374～169.563)，与对照组的152 d (95%CI=139.437～165.953)比较差异无统计学意义(Log Rank χ2=1.401，P=0.236)，见图1。

图1 两组患者无瘤生存期比较

3 讨论

甲状腺微小乳头状癌是一种恶性度较轻的甲状腺癌，具有多中心性特点，常伴发结节性甲状腺肿瘤和桥本氏病等其他良性疾病。临床上通常采用手术切除进行治疗。在甲状腺微小乳头状癌手术中是否进行预防性中央区淋巴结清扫目前仍存在较大争议[5]。本次研究中两组手术时间、术中出血量、住院时间比较差异无统计学意义，其原因可能是肿瘤切除和中央区淋巴结清扫均能在手中完成，不会扩大手术创伤；且在初次手术时解剖部位清晰，淋巴结清扫彻底且迅速。故在进行甲状腺腺叶+峡部切除手术治疗过程中，进行预防性中央区淋巴结清扫，不会影响其围术期基本情况。

淋巴结作为人体重要的免疫器官参与着免疫应答反应[6]。cN0甲状腺微小乳头状癌患者淋巴结检测结果为阴性，其免疫功能通常与正常人无明显差异。然而本次研究对象伴有桥本甲状腺炎，其免疫功能相对正常人而言均处于过强表现[7]。而本研究发现术后1个月，观察组CD4、CD8淋巴细胞水平较手术前均有明显降低，且明显低于对照组，其原因可能是观察组实施预防性中央区淋巴结清扫，切除部分淋巴结，患者淋巴免疫功能受损，使得其CD4、CD8 淋巴细胞水平出现明显降低，其免疫功能出现明显下降[8]。

甲状腺微小乳头状癌患者进行手术切除后其甲状腺功能会出现减退表现。而本次研究中患者合并有桥本甲状腺炎，临床表现为FT3、FT4等甲状腺激素分泌受损。TSH 作为垂体分泌用来促进甲状腺完成生理活动的促进激素，其水平会出现明显升高[9]。本研究发现术后1 个月，两组TSH 较手术前均有明显升高，FT3、FT4水平较手术前均有明显降低，且观察组变化更显著，这说明观察组患者甲状腺功能优于对照组，其原因可能是cN0甲状腺微小乳头状癌伴桥本甲状腺炎患者因自身免疫力过强，预防性中央区淋巴结清扫切除部分淋巴组织，削弱患者自身免疫功能，使其机体对自体甲状腺的免疫应答反应减弱，甲状腺功能得到部分恢复。而由于反馈抑制机制，对照组患者垂体感知其甲状腺功能减弱，大量分泌TSH[10]，从而使得其TSH、FT3、FT4水平出现明显差异。

研究表明，预防性中央区淋巴结清扫会使患者遭受不必要的手术创伤[11]。并且其手术范围越大，术后出现低钙血症、喉返神经损伤等并发症的概率也越高[12]。本次研究术后1个月内，两组并发症总发生率比较差异无统计学意义，这可能是由于外科医师手术经验丰富，在进行防性中央区淋巴结清扫时，能做到有效保留甲状旁腺和喉返神经情况，从而有效降低手术并发症的发生。因此临床上需更应根据患者肿瘤风险慎重考虑，且进行手术切除医师，应熟悉喉返神经及喉上神经的解剖及保护，重视甲状旁腺的识别和原位血管化功能保留，尽可能减少术后并发症的发生[13]。临床研究指出中央区淋巴结转移是甲状腺癌的主要转移途径之一，同时也是复发和远处转移的危险因素之一[14]。预防性中央区淋巴结清扫能有效降低患者术后复发情况，能在不延长切口的情况下，清除可能转移的中央区淋巴结，并且术后标本检查能更准确地判断疾病分期和进行复发危险度分层，从而准确指导临床TSH治疗水平以及是否需进行术后放射碘治疗，有效减小术后复发情况[15]。然而本研究随访6 个月，观察组平均无瘤生存期为162 d与对照组的152 d比较差异无统计学意义，这可能与其样本量过少或随访时间过短有关，可扩大样本量和延长随访时间进行深入研究。

综上所述，对cN0甲状腺微小乳头状癌伴桥本甲状腺炎患者实施预防性中央区淋巴结清扫，会降低患者淋巴免疫功能，但能使其甲状腺功能得到恢复，对其预后有利。