艾司氯胺酮联合右美托咪定对瑞芬太尼痛觉过敏的影响

侯彦深，齐国强

（1.新疆医科大学附属肿瘤医院麻醉科，新疆 乌鲁木齐 830011；2.新疆乌鲁木齐市第一人民医院麻醉科，新疆 乌鲁木齐 830011）

0 引言

瑞芬太尼是一种阿片类麻醉镇痛剂，具有起效快、作用时间可控以及恢复快等特点，在临床上应用较为广泛［1］，但停药后其镇痛作用迅速消失，可诱发术后痛觉过敏［2］，临床常需要其他药物来预防或抑制痛觉过敏。右美托咪定（Dexmedetomidine，Dex）是一种新型高选择性的α2受体激动药，主要作用于中枢及外周神经系统，产生镇静、抗焦虑及抑制交感神经兴奋作用［3］。有研究报道，右美托咪定与小剂量氯胺酮在一定程度上可以预防瑞芬太尼诱发的术后痛觉过敏［4］。但右美托咪定联合小剂量艾司氯胺酮预防瑞芬太尼痛觉过敏报道尚少，本研究旨在探讨这两种药联合应用对瑞芬太尼导致的术后痛觉过敏的预防效果，为临床用药提供支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经新疆医科大学附属肿瘤医院医学伦理委员会批准，并与患者签署知情同意书。择期行肺癌根治术患者 80 例，年龄 53—70 岁，ASA Ⅰ~Ⅱ级，BMI 18~25，无高血压、心血管疾病史，无癫痫、精神疾病病史，无肝肾功能不全、酗酒、药物成瘾史。

1.2 麻醉方法

麻醉诱导：丙泊酚1.5~2.0 mg/kg、瑞芬太尼1 μg/kg、罗库溴铵0.6 mg/kg，置入双腔支气管导管，行机械通气，调节呼吸参数，使PETCO2为4.00~4.67 kPa；术中以瑞芬太尼、丙泊酚、罗库溴铵、七氟醚维持麻醉，使BIS为40~55。

1.3 分组及给药

采用随机数字法将患者分为4 组。A 组为对照组，静注生理盐水；B组为艾司氯胺酮组，静注艾司氯胺酮；C组为右美托咪定组，泵注右美托咪定；D组为艾司氯胺酮联合右美托咪定组，静注艾司氯胺酮并泵注右美托咪定。艾司氯胺酮用0.9%的氯化钠注射液稀释至50 mg/（10 mL），按0.4 mg/kg静脉注射；右美托咪定用0.9%的氯化钠注射液稀释至200 μg/（50 mL），麻醉诱导前以1 μg/kg 的初始剂量缓慢泵注15 min，然后以0.4 μg/（kg·h）的速度泵至手术结束前40 min。

1.4 镇痛方法

术后采用病人自控静脉镇痛，参数设置：负荷剂量 5 mL，持续剂量 2 mL/h，PCA 量 1 mL，锁定时间15 min。镇痛药液：枸橼酸舒芬太尼注射液100 μg加生理盐水至100 mL。

1.5 观察与记录

记录4 组患者手术时间、出血量、术毕恢复情况（苏醒时间为停止异丙酚即刻至BIS 到70 的时间；拔管时间为停止异丙酚即刻至患者能抬头5 s、睁眼及自主呼吸恢复、吸空气SPO2大于95%、肌力恢复Ⅳ级，拔除气管导管时间），术后0.5 h，1 h，2 h，4 h，24 h的 VAS 评分，术后 24 h 内镇痛药用量，术后 24 h 内PCA自控按压次数，及术后头痛、头晕、恶心、呕吐、幻觉、噩梦、复视等不良反应发生情况。

1.6 视觉模拟评分

患者根据检测时自己感觉的疼痛程度，移动标尺（0~10）表示疼痛强度。0 分表示无痛；1~3 分表示轻度疼痛，术后静卧时无痛，活动、咳嗽或深呼吸时伴有轻痛；4~6分表示中度疼痛，术后静卧时感微痛，咳嗽或深呼吸时疼痛加重；7~9 分表示重度疼痛，术后静卧时持续疼痛，咳嗽或活动时疼痛难忍；10分表示剧烈疼痛。

1.7 统计分析

应用SPSS 20.0 统计软件包进行统计分析，计量资料均以均数±标准差表示，计量资料组间比较采用t检验，计数资料采用卡方检验，检验水准α=0.05，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

4组患者年龄、身高、体质量、体质量指数比较差异无统计学意义（P>0.05，见表1），4 组患者手术时间、出血量、术毕恢复情况（苏醒时间、拔管时间）比较差异无统计学意义（P>0.05，见表2）；术后24 h 镇痛药用量、术后24 h 镇痛泵按压次数的比较，A 组与B，C，D 组比较差异有统计学意义（P<0.05），B 组与C组比较差异无统计学意义（P>0.05），D 组与A，B，C组比较差异有统计学意义（P<0.05，见表2）；4 组患者术后不同时点VAS 评分的比较，A 组与 B，C，D 组比较差异有统计学意义（P<0.05），B 组与C 组比较差异无统计学意义，D 组与A，B，C 组比较差异有统计学意义（P<0.05，见表3）；4 组患者术后均未发生幻觉、噩梦、复视等不良反应，4 组患者术后头痛、头晕、恶心、呕吐等不良反应发生情况相比差异无统计学意义（P>0.05，见表4）。

表1 4组患者一般情况的比较（）

表1 4组患者一般情况的比较（）

组别A组B组C组D组F P年龄/岁65±6.9 64.9±7.1 65.3±7.5 66.1±8.9 0.092 0.964身高/cm 167.1±8.3 168.6±8.2 167.6±7.1 168.2±7.1 0.153 0.928体质量/kg 64.9±8.3 67.1±10.5 63.6±8.9 65.7±8.3 0.539 0.657体质量指数/（kg·m-2）23.2±1.2 23.5±1.8 22.5±1.5 23.1±1.6 1.297 0.282

表2 4组患者手术时间、苏醒时间、拔管时间、术后24 h镇痛药用量、术后24 h镇痛泵按压次数的比较（）

表2 4组患者手术时间、苏醒时间、拔管时间、术后24 h镇痛药用量、术后24 h镇痛泵按压次数的比较（）

组别A组B组C组D组F P手术时间/min 153.1±27.2 146.6±24.2 154.9±34.9 159.2±43.7 0.494 0.688出血量/mL 151.7±29.4 157.5±23.7 157.6±17.3 159.5±25.3 0.385 0.764苏醒时间/min 29.2±4.8 28.8±4.5 27.9±3.7 28.8±4.4 0.346 0.792拔管时间/min 35.6±4.2 34.1±4.4 33.3±3.4 34.3±4.7 0.576 0.632镇痛药用量/mL 61.5±6.6 56.5±4.1 55.9±3.2 50.5±2.4 12.987 0.000按压次数/次13.5±6.7 8.5±4.1 8.2±3.2 2.4±2.4 12.987 0.000

表3 4组患者术后不同时点VAS评分的比较（）

表3 4组患者术后不同时点VAS评分的比较（）

组别A组B组C组D组T1 T2 T3 T4 T5 F P 4.1±1.1 3.2±1.0 3.3±1.1 2.1±0.8 14.717 0.000 4.1±1.3 3.1±0.9 3.4±1.0 1.6±1.1 19.489 0.000 4.4±1.2 3.2±1.0 3.2±1.1 1.4±0.9 28.369 0.000 4.2±1.3 3.3±0.9 3.4±0.9 1.6±1.1 22.335 0.000 4.4±1.3 3.2±0.9 3.3±1.4 1.7±0.9 19.769 0.000

表4 4组患者术后不良反应发生情况的比较

3 讨论

阿片类药物麻醉后产生痛觉过敏的机制尚不明确，有研究报道瑞芬太尼能直接激活人类NMDA受体并可刺激NMDA 受体的不同亚型（NR1A/2A，NR1A/2B）［5］。瑞芬太尼通过激活阿片受体增强NMDA受体激活后的跨膜电流，使NMDA受体的亚基组合发生改变，NR2B 亚基所占比例增加［6］。右美托咪定是高效和高选择性的α2肾上腺素能受体激动药，主要作用于中枢和外周神经系统，产生镇痛、镇静、抗焦虑和抑制交感神经兴奋作用。

大量研究证明氯胺酮可有效预防瑞芬太尼诱发的术后痛觉过敏，效果确切，术前给予氯胺酮0.6 mg/kg 可以达到满意的预防瑞芬太尼术后痛觉过敏的效果［7］。本研究结果显示，B，C，D 组与 A 组相比，术后24 h 镇痛药用量减少，术后24 h 镇痛泵按压次数减少，术后VAS 评分较低，本研究结果表明艾司氯胺酮与右美托咪定都能够有效抑制瑞芬太尼麻醉后的痛觉过敏。研究表明，拮抗NMDA受体可减轻中枢敏感化，抑制“阿片类药物诱导痛觉过敏”。艾司氯胺酮可作用于中枢神经系统NMDA 受体，抑制NMDA 的激活，从而产生镇痛作用；艾司氯胺酮尚能作用于外周阿片受体而发挥外周镇痛作用［8］，这可能是艾司氯胺酮抑制瑞芬太尼麻醉后痛觉过敏的机制。右美托咪定可抑制NMDA 受体突触后电位，使其兴奋性降低，从而抑制A 和C 初级纤维介导的突触传递，使得患者切口伤害性刺激信号传入减少；通过兴奋突触前和突触后α2受体，产生负反馈调节，引起神经细胞膜的超极化，抑制痛觉神经元的兴奋性，作用于蓝斑、下行延髓-脊髓去甲肾上腺素能通路，抑制伤害性炎性递质的传递。DEX 还可以抑制脊髓NMDA 受体NR2B 亚型的酪氨酸磷酸化预防瑞芬太尼引起的痛觉过敏［9］。

本研究结果显示，小剂量艾司氯胺酮联合右美托咪定抑制瑞芬太尼麻醉后痛觉过敏的效果优于单独用药，其可能的机制是右美托咪定是α-肾上腺素能受体激动剂，可降低交感张力和舒张血管，有中枢性镇痛、镇静作用，与艾司氯胺酮合用可产生协同作用，进一步缓解症状，并能减少艾司氯胺酮用量和不良反应。陈琴等［10］研究发现，小剂量氯胺酮联合右美托咪定可以互相弥补不足，维持患者生命体征的稳定，能更有效地抑制痛觉过敏的发生，同时可以实现优势作用互补，互相协同。

本研究结果显示，小剂量艾司氯胺酮和右美托咪定的使用不影响术后苏醒、不增加术后不良反应，且艾司氯胺酮的使用并没有幻觉、复视、噩梦的发生，已有研究认为小剂量氯胺酮对瑞芬太尼麻醉后痛觉过敏反应有一定预防作用，且无明显较大剂量使用后的不良反应。艾司氯胺酮有恶心、呕吐、血流动力学改变及精神异常等不良反应，一般出现在大剂量使用的情况下，本研究中使用小剂量艾司氯胺酮，未引起明显恶心、呕吐等副反应。刘乃和等［11］研究发现，预注射小剂量氯胺酮或右美托咪定均可对瑞芬太尼诱发的痛觉过敏起到一定的预防作用，且不增加患者不良反应的发生。

本研究表明小剂量艾司氯胺酮联合右美托咪定用于瑞芬太尼麻醉，可有效减少术后痛觉过敏反应的发生，且不影响患者术后苏醒，不增加术后不良反应，用于预防瑞芬太尼麻醉后术后痛觉过敏是安全有效的。