舒芬太尼复合艾司氯胺酮用于胸腔镜术后自控静脉镇痛效果的研究

韩春馨 张延平 姜润芝 李慎风 宋婷婷 王寿世

(青岛大学附属青岛市中心医院麻醉科，山东 青岛 266042)

随着腔镜技术的发展，越来越多胸外科手术通过创伤更小、出血更少、恢复更快的腔镜手术代替开胸手术，但患者术后仍然存在着包括内脏痛和切口痛等中度以上的疼痛。如果术后疼痛不能得到有效控制，会延长住院时间，增加术后感染及其他并发症的风险[1]，部分术后急性疼痛控制不佳的患者会发展为术后慢性疼痛[2]。作为加速康复外科(ERAS)的重要一环，完善的术后镇痛对于加快胸腔镜患者术后康复、提高患者生存质量十分必要[3]。目前临床上常采用硬膜外镇痛和自控静脉镇痛(PCIA)抑制胸腔镜手术术后患者的疼痛，相比于硬膜外镇痛有创性、并发症多，PCIA以其无创性、并发症少、易携带等优点在临床中得到了广泛应用。舒芬太尼是一种强效的阿片类镇痛药，具有起效快、镇痛作用强等特点[4-5]，是PCIA中常用的镇痛药物。但舒芬太尼的镇痛效果与其剂量呈正相关，随舒芬太尼剂量的增加，其不良反应的发生率也随之增高。氯胺酮是一种非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，具有良好的镇痛镇静效果。艾司氯胺酮是比氯胺酮效价更强、不良反应更少的一种新型的麻醉镇静镇痛药物。荟萃分析表明，术中应用艾司氯胺酮可以降低患者术后4、12、24 h的静息疼痛强度，降低阿片类药物的使用剂量[6]。但目前将舒芬太尼和艾司氯胺酮联合应用于PCIA中的研究尚未见报道，本研究将舒芬太尼复合艾司氯胺酮用于胸腔镜患者PCIA，旨在评价其镇痛效果及安全性，以期为胸腔镜手术术后镇痛提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2020年12月—2021年8月我院收治的择期行胸腔镜手术患者98例。纳入标准：①手术时间≥1 h；②ASA分级为Ⅰ级或Ⅱ级；③年龄18～70岁；④BMI 18～30 kg/m2;⑤手术后自愿接受PCIA并能正确理解镇痛评分；⑥无PCIA禁忌证。排除标准：①精神神经系统疾病，认知、语言障碍，无法配合术后随访者；②有慢性疼痛史，长期或大量口服镇痛药物者；③既往有多次手术史或胸部手术史者；④既往有前庭功能紊乱病史或筛选前1周内有头晕、恶心、干呕或呕吐史者；⑤患有晚期恶性肿瘤或已有广泛转移的恶性肿瘤者；⑥控制不佳或未经治疗的高血压、颅内压升高严重风险、眼内压较高(青光眼)和穿透性眼外伤史者；⑦未经治疗或治疗不足的甲状腺功能亢进者；⑧既往病史中已知有严重心绞痛发作史者；⑨严重肝肾功能异常者；⑩已知阿片类药物及试验期间可能用到的其他药物等过敏者。剔除标准：①手术过程中出现严重高血压、低血压、心律失常等严重不良反应者；②临时改变手术方式者；③对研究所用药物出现严重不良反应者；④要求退出试验或试验依从性低者。采用随机数字表法将患者分为三组：舒芬太尼2 μg/kg组(S组)，共32例；舒芬太尼1 μg/kg+盐酸艾司氯胺酮1 mg/kg组(SS组)，共33例；舒芬太尼1 μg/kg+盐酸艾司氯胺酮1.5 mg/kg组(SS1组)，共33例，每组均加用盐酸昂丹司琼16 mg。三组患者的性别、年龄、BMI、ASA分级、手术时长比较差异均无显著意义(P>0.05)。见表1。

表1 三组患者一般资料比较

1.2 方法

所有患者术前常规禁饮食，入手术室后核对患者基本信息，开放静脉通道，常规监测患者心电图、无创血压、血氧饱和度。局麻下行桡动脉穿刺置管监测动脉压，给予5 L/min流量面罩吸氧，充分给氧去氮后，顺序给予舒芬太尼(0.2 μg/kg)、丙泊酚(2 mg/kg)、顺式阿曲库铵(0.15 mg/kg)麻醉诱导。待肌肉完全松弛后快速行支气管内插管，开始机械通气，持续监测呼气末二氧化碳分压(PetCO2)和气道压，据其调整呼吸机参数，使PetCO2维持在35～45 mmHg间。并于手术切皮前再次给予舒芬太尼0.15 μg/kg。麻醉维持选用体积分数0.015～0.020七氟醚，术中按需间断追加舒芬太尼和顺式阿曲库铵以维持合适的麻醉深度。若术中出现低血压、心动过缓，分别用加快液体输注速度，静注去氧肾上腺素40 μg或阿托品0.5 mg维持血流动力学稳定。每组患者于手术结束前30 min给予盐酸昂丹司琼4 mg，SS、SS1两组分别给予艾司氯胺酮25 mg，S组给予等量的生理盐水。手术麻醉结束后常规佩带PCIA(参数设置为流量2 mL/h，单次给药2 mL，锁定时间15 min)。三组患者术中顺利，术后拔出双腔支气管导管送麻醉恢复室，常规吸氧，监测生命体征，待患者意识完全清醒，生命体征平稳以后送回到病房中。

1.3 观察指标

①疼痛评估：采用疼痛数字评价量表(NRS)进行评估，以0～10分描述疼痛程度，0分为无痛，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，>7分为重度疼痛[7]。调查者于术后1、24、48 h对患者进行面对面随访，评估患者的疼痛程度；②术后48 h内镇痛泵有效按压次数；③患者满意度(Likert-5级评分法)；④患者不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

所有相关数据均录入Microsoft Excel工作表，采用SPSS 19.0软件和R语言进行数据处理和统计分析。由于术后各时间点NRS评分、48 h内PCIA有效按压次数及患者满意度均不符合正态分布，所以用M(P25，P75)表示，采用Kruskal-Wallis秩和检验分析三组间是否存在差异，当组间比较总体有统计学差异时，进一步采用Dunn法进行多重比较。分类变量采用例(χ/%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，当组间比较总体有统计学差异时，进一步采用χ2检验进行两两比较。所有两两比较的P值均采用Bonferroni法进行校正。所有统计检验采用双侧检验，检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 三组患者术后急性疼痛程度比较

三组患者术后1、24 h NRS评分比较差异具有显著性(χ2=9.65、16.60，P<0.05)，SS组和SS1组患者的NRS评分均低于S组，差异有显著性(χ2=2.49～4.04，P<0.05)，SS组和SS1组比较差异无显著性(P>0.05)；术后48 h三组患者NRS评分比较差异无显著性(P>0.05)。见表2。

表2 三组患者术后NRS评分比较[分，M(P25，P75)]

2.2 三组患者术后48 h内PCIA有效按压次数及满意度比较

三组患者术后48 h内PCIA有效按压次数比较差异无显著性(P>0.05)。三组患者满意度比较差异具有显著性(χ2=6.73，P<0.05)，SS组患者满意度明显高于S组(χ2=-2.51，P<0.05)，SS组和SS1组之间比较差异无显著性(P>0.05)。见表3。

表3 三组患者术后48 h内PCIA有效按压次数及满意度比较[M(P25，P75)]

2.3 三组患者不良反应发生情况比较

三组患者术后均未出现严重不良反应，但三组之间总的不良反应发生率比较差异具有统计学意义(χ2=29.52，P<0.05)，SS组显著低于S组和SS1组(χ2=28.48，12.44，P<0.05)。SS组头晕发生率显著低于S组(χ2=8.14，P<0.05)，而恶心、呕吐、嗜睡的发生率三组间比较差异均无显著性(P>0.05)。见表4。

表4 三组患者不良反应发生情况比较[例(χ/%)]

3 讨 论

胸腔镜术后患者常伴有急性、剧烈的疼痛，对全身各系统均可产生影响，特别是在患者咳嗽、排痰、变换体位时，疼痛更为剧烈。术后急性疼痛大多发生在术后24～48 h，有效的围术期麻醉镇痛能帮助患者更好地进行咳嗽、咳痰，以便及时清除气道分泌物，降低术后各类并发症的发生，从而使患者术后早日下床活动，加快恢复过程，缩短住院时长[8]，减轻患者的经济负担。另外，术后急性疼痛发生率及程度的降低能显著减少术后慢性疼痛的发生[9-10]。目前，用于胸外科术后镇痛方法主要有PCIA、硬膜外镇痛和各类神经阻滞。PCIA具有无创性、并发症少、舒适度高、操作方便、易携带等优势，故在临床上成为了一种应用广泛的有效的围术期镇痛方式[11]。阿片类药物一直在PCIA中扮演着重要角色，舒芬太尼具有镇痛持续时间长、安全范围广等特点[12]。然而，若围术期单纯大量应用阿片类药物，可导致药物蓄积，引起患者头昏、恶心、呼吸抑制等不良反应，且随着药物剂量的增加，其不良反应的发生率也相应呈线性升高[13-14]。因此，如何缓解胸腔镜患者术后疼痛，最小化使用阿片类药物，更好地发挥多模式镇痛(MMA)的优势成为临床上亟待解决的问题。MMA是将不同机制的镇痛药物和(或)方法联合应用，使其发挥最佳镇痛效果，减少因单一药物或方法产生的不良反应[15]，可以有效提高镇痛质量，使阿片类药物用量达到最小化，还有助于推进ERAS的进程，促进患者早日康复[16]。NMDA受体拮抗剂是MMA的重要组成之一，其经典的代表药物氯胺酮可以加强患者术后镇痛效果[17]。临床上使用的氯胺酮是左旋氯胺酮(R-ketamine)和右旋氯胺酮(S-ketamine)的外消旋混合物，艾司氯胺酮是氯胺酮的S-异构体，其对NMDA受体和阿片μ受体较氯胺酮有更强的亲和力，达到相同麻醉效果的剂量仅是后者的一半[18]，并且引起的副作用更少。研究表明，氯胺酮能减少阿片类药物的应用，降低痛觉过敏发生率，预防术后慢性疼痛[19]。因此，本研究旨在探究舒芬太尼与艾司氯胺酮复合应用于胸腔镜PCIA的效果及安全性。

本研究中，SS组和SS1组在手术后1、24 h的NRS评分显著低于S组，而SS组与SS1组间比较差异均无显著性，这可能与手术结束前30 min给予25 mg艾司氯胺酮有关，提示胸腔镜患者术中应用小剂量艾司氯胺酮可在短时间内起到良好的镇痛作用。推测其机制可能是艾司氯胺酮非竞争性拮抗了NMDA受体，抑制其受体通道的开放，减弱疼痛信号的传递，从而阻止中枢敏化和痛觉过敏等的发生[20]，而胸腔镜手术的伤害性刺激足以引起中枢敏化，因此预防性镇痛在胸腔镜手术术后镇痛中显得尤为重要。但在术后48 h，三组患者NRS评分差异无显著性，表明在术中补充艾司氯胺酮的镇痛效果可能仅限于术后24 h，这与PENDI等[21]研究结果一致。

氯胺酮作为经典的麻醉药物，以往因其易引起头晕、消化道不适、过度镇静及拟精神病事件等不良反应而受到限制，艾司氯胺酮作为一种新药，其效力是氯胺酮2倍的同时，而所产生的副作用比氯胺酮少[22]。在对PCIA相关不良反应的随访中发现，SS组较S组和SS1组术后不良反应的发生率显著降低，且SS组患者满意度较S组明显增高，差异均有统计学意义。这表明应用舒芬太尼和艾司氯胺酮剂量过高均会增加患者不良反应的发生，舒芬太尼复合低剂量艾司氯胺酮在满足患者良好镇痛效果的同时，还显著降低了术后不良反应的发生率，极大地提高了患者的生活质量和满意度。

综上所述，艾司氯胺酮对于胸腔镜患者术后早期镇痛镇静效果良好，舒芬太尼复合低剂量艾司氯胺酮(1 mg/kg)应用于胸腔镜术后PCIA，可显著降低阿片类药物的用量，在取得良好镇痛效果的同时，降低了术后不良反应的发生率，提高了患者的满意度，值得在临床上推广。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.

伦理批准和知情同意：本研究涉及的所有试验均已通过青岛大学附属青岛市中心医院医学伦理委员会的审核批准(文件号IEC-AF-033-04.2)。受试对象或其亲属已经签署知情同意书。

EthicsApprovalandPatientConsent： All experimental protocols in this study were reviewed and approved by The Medical Ethics Committee of Qingdao Central Hospital Affiliated to Qingdao University (Approval Letter No. IEC-AF-033-04.2). Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.

作者贡献：韩春馨、张延平和王寿世参与了研究设计；韩春馨、姜润芝、李慎风和宋婷婷参与了论文的写作和修改。所有作者均阅读并且同意发表该论文。

Contributions： The study was designed byHANChunxin,ZHANGYanping, andWANGShoushi.The manuscript was drafted and revised byHANChunxin,JIANGRunzhi,LIShenfeng, andSONGTingting. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.