ICS/LABA复合吸入治疗肺纤维化合并肺气肿综合征患者的临床效果

王志强 王美华 何雪琨 于文成

(青岛大学附属医院呼吸与危重症医学科，山东 青岛 266003)

肺纤维化合并肺气肿(Combined pulmonary fibrosis and emphysema, CPFE) 综合征是一种不同于肺纤维化和肺气肿的疾病[1]。患者胸部高分辨CT(HRCT)影像学上表现为上肺的肺气肿以及下肺的肺纤维化。1974年，AUERBACH等[2]首先发现上肺的肺气肿和下肺的肺纤维化这两种病变在长期吸烟的尸检者中共同存在。1990年，WIGGINS等[3]报告了8例同时患有肺气肿和纤维化的患者。随后于2005年，COTTIN等[4]首次将这种疾病定义为综合征，称之为“肺纤维化并肺气肿综合征”。根据发病原因的不同目前该疾病已分为吸烟相关CPFE及结缔组织病(CTD)相关CPFE两种表型[5]。CPFE综合征目前尚未被充分认识，发病机制尚不明确，与单独发生的特发性肺纤维化(IPF)或肺气肿相比较，肺动脉高压(发病率47%～90%)和肺癌(发病率46.8%)是CPFE患者比较常见的合并症[6]。

目前该病暂无特异性治疗方法，总体预后较差，临床上推荐的主要是基于特发性肺纤维化和肺气肿的治疗方案。气管舒张剂是治疗慢阻肺的核心药物，但是否对CPFE患者有效目前尚不明确。有研究发现应用长效β2受体激动剂对CPFE合并气流受限的患者可能有效[7]。激素和免疫抑制剂可能是结缔组织病合并CPFE的有效治疗药物，但缺少前瞻性随机对照试验的证实[8]。本研究通过观察糖皮质激素联合支气管扩张剂(ICS/LABA)治疗CPFE的临床效果，探讨ICS/LABA治疗CPFE患者的有效性，为CPFE的临床治疗提供数据参考。

1 对象与方法

1.1 对象及其分组

收集2015年1月—2020年6月于我院诊断为CPFE的患者172例，平均年龄(66.44±8.76)岁。纳入患者可以伴有CTD，但患有过敏性肺炎、结节病、肺癌或者肺炎等疾病的患者除外。其中CPFE诊断依据相关文献标准[4]，结缔组织疾病的诊断依据相关文献标准[9-14]。所有患者非限制性随机分为试验组69例和对照组103例，其中试验组患者男47例，女22例；年龄61～70岁，平均(65.00±8.59)岁；吸烟者占88.4%，CTD相关CPFE者占56.5%。对照组患者男82例，女21例；年龄62～75岁，平均(67.00±8.69)岁；吸烟者占93.2%，CTD相关CPFE者占52.4%。两组患者一般资料比较，差异无显著性(P>0.05)。根据病因不同对每一组患者进行亚组分组，分别为对照组吸烟相关CPFE亚组(A组)49例，对照组CTD相关CPFE亚组(B组)54例，试验组吸烟相关CPFE亚组(C组)30例，试验组CTD相关CPFE亚组(D组)39例。

1.2 治疗方法

两组患者若既往伴有CTD病变，则常规用药不予限制，除此之外对照组患者不接受ICS/LABA治疗。试验组患者给予瑞典阿斯利康公司生产的布地奈德福莫特罗粉吸入剂(160 μg∶4.5 μg，注册证号H20160447)进行治疗，每日早晚各1次，每次2吸，观察周期为2021年1月1日—6月30日，每3个月门诊随诊一次，试验组规律用药6个月。

1.3 观察指标

分别记录各组患者治疗前及治疗6个月时胸部高分辨率计算机断层扫描(HRCT)影像评分及肺动脉压力及肺功能指标如第一秒用力呼气容积占预计值的百分比(FEV1%)、用力肺活量占预计值的百分比(FVC%)、一氧化碳弥散量占预计值的百分比(DLCO%)。①HRCT影像评分的评估：由2位对临床资料和组织病理学数据回避的影像科专家对HRCT影像进行独立阅片，且审阅者对CPFE综合征和CTD等相关疾病未知，当出现结果不一致情况时由第三位独立的放射专家进一步分析,评估分值取平均值[15]。具体评分方法如下：将全肺影像分解为6个区域，分别为两侧肺野的上部、中部和下部区域，上部区域定义为气管隆突水平以上的区域，下部区域定义为下肺静脉水平以下的区域，中间区域定义为上部和下部区域之间的区域，采用半定量方法对每个区域的肺气肿和纤维化程度分别进行评估，相应区域病变面积为0计分为0，相应区域病变面积<5%计分为0.5，5%≤相应区域病变面积<25%计分为1，25%≤相应区域病变面积<50%计分为2，50%≤相应区域病变面积<75%计分为3，相应区域病变面积≥75%计分为4，将各分解区域的肺气肿或肺纤维化得分相加即为全肺的HRCT影像评分结果[16]。②肺功能检测：使用德国耶格肺功能仪(国械注进20152070628)获取患者FEV1%、FVC%和DLCO%等结果。③肺动脉压力：由美国GELOGIQ P5彩色超声扫描仪测量获取。

1.4 统计分析处理

采用SPSS 26.0软件进行统计分析，计量资料采用Shapiro-Wilk (SW)方法进行正态性检验，非正态计量资料采用中位数四分位数间距描述，各组患者的治疗前一般资料比较采用Wilcoxon秩和检验，治疗前后各指标的差值如果为非正态计量数据，采用Kruskal-WallisH检验进行比较。定义检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 试验组与对照组患者治疗前后相关指标比较

172例患者中共157例患者完成了6个月全程治疗，其中试验组6例失访，对照组9例失访。试验组治疗过程中，仅3例患者出现间断可耐受性口干，其余患者均无明显不适感。两组患者HRCT影像评分、FEV1%、FVC%和DLCO%和肺动脉压力治疗前后差值比较，差异有显著意义(Z=-11.10～-9.80，P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后相关指标比较[M(P25，P75)]

2.2 两组各亚组治疗前后相关指标比较

A组与B组、C组与D组患者的HRCT影像评分、FEV1%、FVC%以及DLCO%各项指标的治疗前后差值比较，差异具有统计学意义(Z=-4.66～-3.51，P<0.05)；A组与C组、B组与D组患者的HRCT影像评分、FEV1%、FVC%、DLCO%以及肺动脉压力各项指标的治疗前后差值比较，差异均具有统计学意义(Z=-8.20～-6.56，P<0.05)。见表2。

表2 两组各亚组间相关指标治疗前后差值比较[M(P25，P75)]

3 讨 论

CPFE的发病机制和可能的病理生理机制目前尚未明了。目前在学术界大家较为公认的发病机制有以下4个方面：①CPFE始于肺部纤维化的发生。在某些诱因的刺激下肺部首先形成气肿[17]。纤维化主要发生在肺脏基底部分，后期对上肺部牵拉作用，最终导致肺气肿的发生[18]。大约1/3的IPF患者存在CPFE情况，导致两者鉴别更加困难[19]。②CPFE的发生可归因于吸烟导致的胃食管反流(GER)[6]。GER已被证实是肺纤维化进展的危险因素。吸烟会导致肺气肿的发生，同时也会增加GER的发生率，间接通过增加GER导致肺脏纤维化的发生。目前该观点尚存在争议[20]。③CPFE可能是一种自身免疫现象。一项多中心研究调查显示，CPFE患者血清ANA及p-ANCA阳性比例显著高于IPF患者[21]。④遗传因素对CPFE的发生发展具有重要影响。COLLUM等[22]研究显示，腺苷、ADORA2B和透明质酸可导致CPFE的发生。另有研究发现，ABCA3突变与CPFE发生具有明显关联性[23]。CPFE与吸烟密切相关，但吸烟在CPFE发展过程中的具体发病机制至今未明确[24]。CHATILA等[25]对607例CPFE患者的研究发现，592例为正在吸烟或曾经吸烟的患者。近年来CPFE已被纳入到吸烟相关性慢性肺疾病分类之中[26]。同时，目前CTD合并CPFE的病例越来越多地被发现，特别是类风湿性关节炎(RA)和系统性硬化症(SSc)患者也具有非常明显的CPFE肺部影像特征[27]。说明吸烟、CTD与CPFE有密切关系。

目前缺乏CPFE治疗的大规模随机对照试验数据，由于CPFE患者合并症复杂，预后较差。研究显示CPFE患者合并肺动脉高压的比例为47%～90%，合并肺癌比例为35.8%～46.8%，合并急性肺损伤的患者病死率为75%，中位生存时间大约为22 d[28]。基于CPFE不良的预后结果，临床上迫切需要相应的治疗药物进行干预，但遗憾的是目前对于CPFE综合征尚无特异性治疗药物。因此对患者进行行为干预显得尤为重要，其中首先倡导患者戒烟。氧疗适用于低氧血症的患者[29]。对于阻塞性肺疾病或肺气肿患者，吸入支气管扩张剂可能是有效的，与短效制剂相比，长效制剂患者的依从性更好。有学者对45例CPFE患者联合吸入ICS/LABA进行治疗，结果表明ICS/LABA不仅可以改善CPFE患者的肺功能，且减少急性发作期间加重的频率，从而降低了疾病的严重程度[30]。CTD合并CPFE的患者应首先给予CTD特异性治疗，通常情况以CTD预后为主要观察目标，相比较而言，对于CTD合并CPFE患者的联合治疗相关病例目前报道的数量较少[31]。INBUILD和RELIFE临床试验结果显示，尼达尼布和吡非尼酮用于治疗进展性纤维化性间质性肺疾病(PF-ILD)患者，其用力肺活量(FVC)年下降率显著降低[32]。但是上述药物对于CPFE患者的临床疗效仍缺少随机对照研究的数据。尽管IPF的确切发病机制仍不清楚，但依据目前IPF发病机制中的炎症假说说明，炎症在细胞损伤和成纤维细胞过度修复中起着重要的作用[33]。同时，糖皮质激素已广泛用于慢性阻塞性肺疾病急性加重(AE-COPD)和AE-IPF患者的治疗[34],但全身性糖皮质激素对于稳定期COPD和IPF患者的应用暂不作为常规推荐。CPFE在影像学表现和肺功能特征方面均具有肺气肿的特征[35-36]。因此，CPFE治疗药物的选择主要依据IPF发病机制和临床特点以及COPD的治疗策略。本研究即是以ICS/LABA作为CPFE的治疗药物进行研究探索和疗效评估。

本研究结果显示，ICS/LABA治疗CPFE综合征具有改善患者肺功能、HRCT影像评分以及肺动脉压力的作用。ICS/LABA治疗对于改善吸烟相关CPFE患者肺功能、HRCT影像评分较CTD相关CPFE患者显著；对照组中吸烟相关CPFE患者肺功能、HRCT影像评分进展较CTD相关CPFE患者更显著。

总之，CPFE患者具有自身特点，对ICS/LABA治疗的吸烟相关CPFE人群预后优于CTD相关CPFE患者，同时未给予ICS/LABA治疗的吸烟相关CPFE患者较CTD相关CPFE患者预后更差。本研究结果表明，ICS/LABA类药物可能对于单纯吸烟患者更具有优势。当然本研究尚存在一定的局限性，需进一步增加样本量和长期随访。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.

伦理批准和知情同意：本研究涉及的所有试验均已通过青岛大学附属医院医学伦理委员会的审核批准(文件号QYFYWZLL26476)。受试对象或其亲属已经签署知情同意书。

EthicsApprovalandPatientConsent： All experimental protocols in this study were reviewed and approved by The Medical Ethics Committee of The Aiffiliated Hospital of Qingdao University (Approval Letter No. QYFYWZLL26476). Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.

作者贡献：王志强、于文成参与了研究设计；王志强、王美华、何雪琨参与了论文的写作和修改。所有作者均阅读并同意发表该论文。

Contributions： The study was designed byWANGZhiqiangandYUWencheng. The manuscript was drafted and revised byWANGZhiqiang,WANGMeihua, andHEXuekun. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.