安宫牛黄丸辅助治疗中风痰火闭窍证疗效观察和机制探讨

黄 艳 邵景天 黄丽娴

江门市五邑中医院恩平分院 广东江门 529400

中风相当于现代医学的急性脑血管疾病，主要分为缺血性中风和出血性中风两类，是神经系统常见病[1]，以高发病率、高致残率、高致死率以及高复发率等特点，成为危害人类生命健康、增加家庭负担的主要疾病之一[2]。随着高效、便捷、快速的绿色通道和给药途径的建立[3]，中风的死亡率大大降低，但仍有超过70%的患者经治疗后，遗留不同程度的日常生活能力障碍，致残率依旧居高不下，故提高本病的治疗效果显得至关重要[4-8]。中医学认为中风与痰浊、火热、瘀阻有关，痰火闭窍证是患者常见证型，治宜清热化痰、醒神开窍，安宫牛黄丸具有清热解毒、镇惊开窍之功，辅助治疗中风有较好的疗效，但相关作用机制较少报道[9]。据此，本课题组拟通过观察安宫牛黄丸辅助治疗中风痰火闭窍证的疗效及对血清淀粉样蛋白A(Serum Amyloid A，SAA)、C反应蛋白(C Reactive Protein，CRP)及降钙素原(Procalcitonin，PCT)的影响，从炎症的角度初步探讨安宫牛黄丸治疗中风的机制，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究的病例来源于2020年6月—2021年12月在江门市五邑中医院恩平分院接受治疗的60例中风患者，按随机数字表法分为观察组和对照组各30例。其中观察组男23例，女7例，年龄51～73(61.7±9.86)岁，有吸烟史者11例，有饮酒史者12例，有高血压病病史者18例，有血脂异常病史者8例，有糖尿病病史者9例；对照组男24例，女6例，年龄49～74(62.4±10.14)岁，有吸烟史者13例，有饮酒史者11例，有高血压病病史者17例，有血脂异常病史者8例，有糖尿病病史者10例。两组患者性别、年龄、个人史、既往史等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究符合《赫尔辛基宣言》涉及人的生命医学研究伦理学要求，已获得江门市五邑中医院恩平分院伦理委员会全程跟踪、批准同意。

1.2 病例选择标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《各类脑血管疾病诊断要点》[10]中“脑梗死”或“脑出血”相关诊断标准制定，经颅脑CT或MRI检查确诊。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中风病诊断与疗效评定标准》[11]中风中脏腑相关诊断标准制定，中医辨证为痰火闭窍证：神识昏愦，项强身热，躁扰不宁，气粗口臭，鼻鼾痰鸣，半身不遂，甚则抽搐频繁，手足厥冷，偶见呕血，舌质红绛，舌苔黄腻，脉弦滑数。

1.2.3 纳入标准 ①符合上述中西医诊断标准；②不限男女，年龄需要在45～75岁之间；③首次发病，病程≤48小时；④患者家属自愿加入本研究，知情同意并签署相关同意书。

1.2.4 排除标准 ①不符合上述中西医诊断标准；②年龄>75岁或<45岁；③既往有中风病史，病程>48小时；④需要接受降纤、溶栓或手术治疗；⑤由心房颤动、颅内寄生虫、颅内肿瘤、脑外伤、颅内血管瘤破裂、脑血管畸形导致的脑梗死或脑出血；⑥其它严重疾病正处于急性期、严重脏器功能不全或生命体征不平稳；⑦精神障碍，哺乳期或妊娠期；⑧对本研究药物过敏者。

1.2.5 剔除标准 ①发生病情严重恶化；②出现其他需紧急治疗的疾病、严重过敏或并发症导致不宜继续研究；③自服与本研究药物功效相似的其他药物或影响疗效的药物；④因其他个人原因不能继续本研究，要求退出。

1.3 治疗方法

对照组给予西医常规综合性治疗，包括：①一般处理，如充分卧床休息、能量支持、冰帽冷敷、导尿、口腔护理、定时翻身拍背、吸氧、保证呼吸道通畅等；②对症处理，如控制血压血糖、血肿抽吸、降颅压、防治感染、防治应激性溃疡、维持酸碱及水电解质平衡、营养神经、营养脑细胞、心理康复治疗等。观察组在对照组治疗的基础上予安宫牛黄丸(批号：2001129，国药准字：Z33020160，规格：3 g/丸)温水化后鼻饲或口服，每日1次，每次1丸。两组患者均连续治疗7日。

1.4 观察指标及方法

1.4.1 神经功能缺损状态 两组患者治疗前后均采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)[12]进行评分，评分范围为0～42分，分数越低表示神经功能越好。

1.4.2 意识状态 两组患者治疗前后均采用格拉斯哥昏迷量表(Glasgow-Pittsburgh Coma Scale，GCS)[13]进行评分，3～8分为重度昏迷，9～12分为中度昏迷，13～14分为轻度昏迷，分数越低表示意识状态越差。

1.4.3 血清炎症因子水平 两组患者治疗前后均采用酶联免疫吸附法检测血清SAA、CRP，化学免疫发光法检测血清PCT。

1.4.4 中医证候评分 两组患者治疗前后均参照《中药新药临床研究指导原则》(试行)[14]，分别对痰火闭窍证中神识昏愦、项强、躁扰不宁、舌质红绛、舌苔黄腻症状体征进行评分，无记0分、轻度记1分、中度记2分、重度记4分，分数越高表示越严重。

1.4.5 临床疗效评定 参照《中药新药临床研究指导原则》(试行)制定评定标准，痰火闭窍证评分减分率≥95%、NIHSS评分减分率≥90%为治愈；70%≤痰火闭窍证评分减分率<95%、75%≤NIHSS评分减分率<90%为显效；30%≤痰火闭窍证评分减分率<70%、25%≤NIHSS评分减分率<75%为好转；痰火闭窍证评分减分率<30%、NIHSS评分减分率<25%为无效。减分率=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%。

1.4.6 不良反应 记录治疗期间及治疗后患者是否出现应激相关溃疡出血、肺部感染、便秘、腹泻、恶心等不良反应。

1.5 统计学方法

所有研究数据采用SPSS 20.0统计软件进行处理，计数资料采用2检验进行对比，用率(%)表示；计量资料采用t检验进行对比，以均数±标准差表示。当P<0.05时，认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对比两组患者治疗前后的NIHSS评分及GCS评分

治疗前，两组患者的NIHSS评分及GCS评分对比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的NIHSS评分均较治疗前下降(P<0.05)，其中观察组的NIHSS评分明显低于对照组(P<0.05)；两组患者的GCS评分均较治疗前升高(P<0.05)，其中观察组的GCS评分明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2 对比两组患者治疗前后的炎症因子水平

治疗前，两组患者的SAA、CRP、PCT对比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的SAA、CRP、PCT均较治疗前下降(P<0.05)，其中观察组的SAA、CRP、PCT明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 对比两组患者治疗前后的炎症因子水平

2.3 对比两组患者治疗前后的中医证候评分

治疗前，两组患者的痰火闭窍证评分对比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的痰火闭窍证评分均较治疗前下降(P<0.05)，其中观察组的痰火闭窍证评分明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 对比两组患者治疗前后的中医证候评分 (n=30分，

2.4 对比两组患者治疗后的临床疗效

治疗后，观察组的总有效率为90.00%，对照组的总有效率为76.67%，观察组的临床疗效明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 对比两组患者治疗后的临床疗效 [n=30,n(%)]

2.5 对比两组患者的不良反应

治疗期间，观察组出现应激相关溃疡出血者1例，腹泻者2例；对照组出现应激相关溃疡出血者2例，肺部感染者2例，便秘者1例，两组患者不良反应对比，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者出现不良反应后经对症处理均可有效控制，可继续本研究，无剔除病例。

3 讨论

祖国医学认为中风常因患者脏腑失调、阴阳失衡，加之风、火、痰、瘀、虚多种病因共同作用于脑髓筋脉所致，或血溢脉外，或经脉闭阻，或离经与闭阻之血共存，而导致半身不遂、肢体麻木甚至神识昏愦、阴阳离决之重症，其中风、痰、火证多为中风急性期的基本证候。安宫牛黄丸为中医药领域中著名的急救类药物，记载于清代吴鞠通《温病条辨》中，方中牛黄性凉味苦，功善开窍豁痰、熄风定惊、清心解毒；麝香辛温，气味芳香，能通诸窍不利，为开窍醒神的要药；犀角(现由水牛角代替)解毒凉血清心而定惊；栀子、黄芩、黄连助牛黄以清心包之火热毒邪；郁金、冰片通窍开闭、芳香辟秽，助麝香以内透包络、散邪外达；雄黄助牛黄以解毒豁痰；珍珠、朱砂安神镇心；蜂蜜调中润胃；金箔为衣，取其重镇除烦之效。全方归肝、心二经为主，组方原则为清心豁痰、开窍醒神，用治中风，体现了中医“急则治标”的原则。安宫牛黄丸无论对缺血性中风还是出血性中风均具有一定疗效，临床上主要用于治疗痰火闭窍证的缺氧缺血性脑病、脑血管意外所致昏迷、高血压脑出血、颅脑损伤、病毒性脑炎等疾病[15]。从本研究的结果可知，对于脑梗死或脑出血属痰火闭窍证患者，加予安宫牛黄丸辅助治疗，与单纯西医常规综合性治疗对比，能进一步降低患者的NIHSS评分、提高患者的GCS评分，改善中医证候评分，提高临床疗效，差异有统计学意义，且无增加不良反应，现从作用机制方面分析如下。

SAA属于急性时相反应蛋白，在中风发病时水平明显上升，可促进疾病的发生与发展，与疾病的严重程度呈正相关[16]。伴随着星形胶质细胞、活化的小胶质细胞、巨噬细胞等各类细胞在中风时得到释放，细胞表面的Toll样受体、甲酰化肽样受体可与SAA相结合[17]，激活下游信号通路，促进中风后炎症反应，CRP、PCT水平明显升高[18]，影响脑血流和侧支循环状况，破坏血脑屏障完整性，形成脑血管损伤。另一方面，上述细胞与SAA均可诱导白细胞介素、肿瘤坏死因子、黏附分子等炎症因子的释放，一氧化氮信号通路被阻断，导致内皮细胞功能障碍，引起脑白质损伤。中风后脑内的炎症反应在中风发生、发展及预后各个环节均有参与，并不局限于病灶周围，可引起继发性脑损伤，持续影响脑部生理变化并扩散至全脑，抑制全脑功能，破坏脑内结构，导致中风后痴呆、焦躁、乏力等症状的出现[19]。本研究纳入的中风患者SAA、CRP、PCT均有升高，幅度与文献报道相当[20-21]，经治疗后对照组、观察组SAA、CRP、PCT均较治疗前下降，其中加用安宫牛黄丸的观察组治疗后SAA、CRP、PCT明显低于对照组，差异有统计学意义，提示安宫牛黄丸治疗中风的作用机制可能是通过抑制SAA减少CRP、PCT的释放。

综上所述，本研究初步证明了安宫牛黄丸辅助治疗中风痰火闭窍证安全有效，能更好地改善患者神经功能缺损及意识状态，减轻临床症状，降低SAA、CRP、PCT，值得在临床上推广应用。针对SAA在细胞中通过TLR-2/TLR-4/NF-κB信号通路诱导炎症因子表达[22]，接下来本课题组将进一步研究安宫牛黄丸对该信号通路的影响，以更深层次揭示安宫牛黄丸治疗中风痰火闭窍证的作用机制。