中医药治疗心肾综合征的用药规律分析

闫康佳，张立晶，李 蒙，刘 佳，褚国洁，刘 用，付 蔷，刘碧绒，林鼎峰

随着人民生活水平的提高和饮食结构的改变，各种慢性病如冠心病、高血压、糖尿病等发病率逐年升高，且呈年轻化趋势，同时带来严重的心肾损害。一项纳入全球154项急性肾损伤相关队列研究的Meta分析显示：3 585 911例住院病人急性肾损伤发病率为23.2%，心力衰竭发病率为32.4%[1]。一项纳入8 516例病人的心力衰竭注册研究显示，29.7%的心力衰竭病人同时合并慢性肾脏病[2]。第17次急性疾病质量倡议共识工作组2010年提出心肾综合征的定义，即一个器官的急性或慢性功能障碍可能导致另一个器官急性或慢性功能障碍的心肾疾病，并将其分为5个亚型[3]。目前认为心肾综合征与血流动力学异常、交感神经系统激活、慢性炎症等因素密切相关，主要采用减轻充血症状、调节神经激素、扩血管及保守治疗等[4]。虽然现代医学对心肾综合征的病因及发病机制不断深入研究，但由于控制容量负荷和保证肾灌注的矛盾，未确定有效的临床路径及治疗方案。中医药治疗心肾综合征在改善心肾恶性循环和缓解顽固性水肿等方面积累了较多的临床经验，但繁多的方药配伍未明确反映用药特点及规律[5-6]。本研究应用数据挖掘技术，分析中医药治疗心肾综合征的方药信息，分析处方用药规律，以期为心肾综合征的研究和治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 以中国知网、万方、维普期刊数据库为来源，检索中医药治疗心肾综合征相关的临床研究、医案及经验报道，检索时间为建库以来至2020年11月，共纳入96篇文献，得到处方94首；验案报道需有完整的药物组成，且仅纳入首诊处方；相同作者多篇文献处方相同仅纳入1篇。

1.2 文献排除标准 相同方剂的文献；有关中医药治疗心肾综合征的综述、理论探索和动物实验类文献；以针灸及外治法治疗的文献。

1.3 处方录入 参照《中药学》及《中药大辞典》对中药名称、性味归经等进行规范化处理，将“黑顺片”“黑附片”统称为“制附子”，将“坤草”统称为“益母草”等，对炮制方法不同、疗效不同的中药不统一命名，如“生地黄”和“熟地黄”保留原来名称。将规范化后的处方录入Microsoft Excel表格建立方药数据库，多次核对数据以确保准确性。

1.4 数据处理

1.4.1 描述性分析 以频数分析的方法计算每味中药的使用频数，用药频率(频数/方剂总数)≥10%时，即为高频药物，根据频数统计和Spearman相关性分析结果绘制高频药物核心网络图。

1.4.2 关联规则和聚类分析 对高频药物分别采用Apriori及Carma算法分析药对、药组的配伍规律；利用Ward聚类法对高频药物进行聚类分析。

1.4.3 数据挖掘 采用SPSS 26.0软件对药物进行频数分析、相关性分析和聚类规则分析，使用Cytoscape绘制高频药物核心网络图，采用IBM SPSS Modeler 18.0对药物进行数据挖掘。

2 结 果

2.1 药物频次统计 将94首处方药物按频数大小进行排序，其中涉及136味中药，使用频次982次。使用频率≥10%，即用药频次≥11次的中药共30味，合计使用频次729次，占总应用频次的74.2%，详见表1。30味高频中药共涉及功效12类，详见表2。对高频药物进行Spearman相关性分析，P≤0.01的药物组合详见表3。根据Cytoscape构建高频药物核心网络图，详见图1。

表1 用药频次≥11次的中药分布(n=94)

表2 高频药物功效分类(n=729)

表3 高频药物相关性分析

图1 高频药物核心网络图 (圆圈越大提示该药物使用频率越高)

2.2 中药性味归经分析 四气分析以温性药使用最多，五味分析以甘、辛、苦味药物使用较多，药物归经以入肝经最多，其次为脾、胃、肾、心。中药性味归经雷达图见图2～图4。

图2 中药四气雷达图

图3 中药五味雷达图

图4 中药归经雷达图

2.3 高频药物关联规则分析 建立Apriori关联分析模型，将最小支持度和置信度分别设置为22%和80%，得到10个常用药对，详见表4。建立Carma关联分析模型，将最小支持度和置信度分别设置为25%和80%，得到11个药物组合，详见表5。运用关联网络对使用频次≥11次的高频药物进行描绘，详见图5。

表4 高频药对关联规则

表5 高频药物组合关联规则

图5 高频药物关联网络图

2.4 高频药物聚类分析 运用Ward聚类法对高频药物进行聚类分析，得到4类治疗心肾综合征的核心处方。第1类核心处方是猪苓、泽泻、益母草、葶苈子、人参、白芍、桂枝、附子、生姜；第2类核心处方是川芎、红花、丹参、大黄、泽兰、车前子、党参、山茱萸、砂仁；第3类核心处方是黄连、肉桂、干姜、淫羊藿、红参、炙甘草、五味子、当归、桃仁；第4类核心处方是黄芪、白术、茯苓。详见图6。

图6 高频药物聚类分析

3 讨 论

中医学无心肾综合征定义，根据病人尿量显著减少、顽固性水肿、喘憋不能平卧等主要临床表现，将其归属于“喘证”“水肿”等范畴，多见于多种疾病的终末阶段，病人预后较差。心位于上焦属阳主火，肾属下焦属阴主水，心火下降以温肾水，肾水上升而济心火，心肾相交、水火共济而发挥作用[7]。心肾综合征的中医病机本质以虚为主，因虚不能运化而表现出标实。本研究基于相关分析软件中的数据挖掘技术，对数据库中94首治疗心肾综合征的相关处方进行了数据分析。

3.1 中药频次分析 临床治疗心肾综合征的高频药物中，主要以补气药(26.75%)、活血化瘀药(17.70%)、利水渗湿药(16.32%)、温里药(10.97%)为主，因此，治疗多采用益气温阳、活血利水的治疗思路。曾菁蓉等[8]采用益气温阳活血利水方治疗心肾综合征，结果显示可进一步改善心肾功能，降低脑钠肽、心肌肌钙蛋白I水平，缓解临床症状，且联合用药能减少利尿剂所致不良反应，提高整体疗效。高频药物中居前5位依次为茯苓、黄芪、白术、附子、丹参，分别属利水渗湿药、补气药、补气药、温里药、活血化瘀药。

3.1.1 茯苓 《本草经解》记载：“茯苓入肺，以通水道，下输膀胱，则火有去路，故止口舌干焦。水道通，所以又利小便也”。田婷等[9]研究显示，茯苓皮乙醇提取物具有显著的利尿作用，能抑制肾远曲小管和集合管Na+-K+交换，升高尿液Na+/K+比值。杨婷等[10]研究显示，茯苓能减少上焦水饮内停大鼠肺组织水液潴留，并认为可能是通过“强心利水”作用改善大鼠上焦水饮内停症状。

3.1.2 黄芪 《药征》记载：“黄芪主治肌表之水也。故能治黄汗、盗汗、皮水。又旁治身体肿或不仁者。”黄芪能补气升阳、利水消肿，且能补肺健脾而有利水之效。雷根平教授受《冷庐医话》中芪米汤启发，采用大剂量黄芪(90～200 g)治疗肾性水肿，顾护脾肾先后天之气，兼以活血化瘀，以获不利水而水自利之效[11]。张璇等[12]研究显示，使用大剂量黄芪注射液合当归芍药散治疗肾性水肿可明显减少尿蛋白，增加尿量，减轻水肿同时未引起电解质紊乱。张永娜等[13]研究显示，黄芪注射液可明显增加盐水负荷模型大鼠尿量，其机制可能与增加血中心房利钠肽，减少醛固酮分泌，进而促进尿液Na+、Cl-排泄有关。

3.1.3 白术 《名医别录》记载白术能“消痰水，逐皮间风水结肿，除心下急满”。白术对大鼠阳虚型下焦水肿有显著影响，通过加强水液排出，改善肾小球上皮细胞代谢及形态，显著减少尿液中尿蛋白含量，同时升高清蛋白含量[14]。陈静等[15]对白术各组分的利尿作用进行研究，结果显示，白术挥发油有一定的抗利尿作用，因此需进一步研究白术的利水作用来源于何种成分。

3.1.4 附子 《长沙药解》记载附子能“暖水燥土，泻湿除寒，走中宫而温脾，入下焦而暖肾，补垂绝之火种，续将断之阳根”。谭婉莹等[16]研究显示，附子毒性作用或强心作用可能与其调控钙离子内流有关，且与肾上腺素作用类似。附子、干姜配伍后可能通过提高心肌功能，反馈调节急性心力衰竭大鼠血浆N末端脑钠肽前体、心钠素、肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮含量，从而达到回阳救逆、改善心功能的目的[17]。真武汤加味联合常规西医通过利尿、增强心肌收缩力等作用治疗Ⅰ型心肾综合征心肾阳虚兼水饮内停证，能增加病人左室射血分数，改善心肌收缩和肾灌注，明显增加尿量，缓解肾损害，体现了中医药改善器官功能障碍的独特优势[18]。

3.1.5 丹参 《本草崇原》记载：“丹参色赤，禀少阴君火之气，而下交于地……君火之气下交，则土温水不泛溢。”《金匮要略》记载：“血不利则为水”，血与水生理状态下相互化生，病理状态下相互影响，互为病理产物，常相因为病。丹参可降低血瘀证大鼠尿液水通道蛋白2(aquaporin-2，AQP2)含量，下调肾组织AQP2蛋白表达，从而引起肾小管重吸收减少，增加尿量，证实了丹参活血利尿的作用[19]。丹参川芎嗪可能通过提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性，降低丙二醛含量，抑制氧化应激反应，从而减轻心肾综合征诱导的大鼠心肾损伤[20]。

3.2 药物性味分析 四气分析结果显示，治疗心肾综合征以温性药较多，其次为平性和微温药物。五味分析结果显示，心肾综合征处方以甘、辛、苦味为多，《灵枢·终始》记载：“阴阳俱不足，补阳则阴竭，泻阴则阳脱，如是者可将以甘药。”心肾综合征病机以虚证为多，故多用甘味药补益和中缓急，辛味药能行能散，苦味药坚阴燥湿。治疗时常用甘温药补益脏腑之虚，佐以辛苦药物，以求补而不滞，不仅能增加行气利水之力，还能使泻下利水而不伤阴。张艺宝[21]对91例慢性心力衰竭伴肾功能不全病人进行分析，结果显示，各证型中以心肾阳虚证为最多，与本研究药物性味分析温性和甘补药物使用较多一致。

3.3 药物归经分析 归经雷达图结果显示，治疗心肾综合征多用入肝经、脾经、胃经的药物。肝主疏泄是调畅全身气机、推动血液和津液运行的重要脏器，气机阻滞出现水肿等水液代谢障碍疾病，临床中结合疏肝解郁、平肝潜阳、疏肝宣肺等方法辅助治疗水肿[22]。《内经》记载：“诸湿肿满皆属于脾”，《医方考》记载：“脾胃虚寒，不能制水，则水妄行，故肢体浮肿”，张秉成指出：“脾旺则运化行而清浊分，其清者，为气为血，为津为液；浊者，则为汗为溺，而分消矣，则知治水当以实脾为首务也”“治阴水先实脾”，提示脾脏在水液代谢中的重要作用。因此，治疗心肾综合征不仅从心肾论治，还需重视疏肝理气、健脾利水的作用。

3.4 高频药物的关联规则分析 通过关联规则分析挖掘方药中潜在的药物联系，是近年来中医方药的常用分析方法，本研究挖掘共获得药对和药物组合共21个。按药对和药物组合关联规则将其分为四大类，①益气利水药物组合：黄芪→茯苓；白术→茯苓；葶苈子→黄芪；炙甘草→茯苓；党参→黄芪；党参→茯苓；黄芪，白术→茯苓；茯苓，葶苈子→黄芪；茯苓，葶苈子→白术；黄芪，葶苈子→茯苓；白术，葶苈子→茯苓。②温阳利水药物组合：附子→茯苓；桂枝→茯苓。③利水渗湿药物组合：葶苈子→茯苓；泽泻→茯苓。④益气温阳利水药物组合：茯苓，桂枝→黄芪；茯苓，桂枝→白术；黄芪，桂枝→茯苓；白术，附子→茯苓；白术，桂枝→茯苓；黄芪，附子→茯苓。高频药物关联规则分析结果显示：茯苓、黄芪、白术之间关联程度较高，与关联规则存在相似性。分析高频药物关联规则，治疗心肾综合征主要以本虚标实论治，选取药物配伍组合以益气温阳利水为主。

3.5 高频药物聚类分析 通过聚类分析得到4类核心处方，第1类是猪苓、泽泻、益母草、葶苈子、人参、白芍、桂枝、附子、生姜，是由真武汤化裁而来，其中附子温肾阳化气行水，猪苓、泽泻、益母草、葶苈子利水渗湿消肿，佐以人参、白芍益气敛阴，桂枝、生姜助附子温阳化气。有研究显示，真武汤辅助治疗心肾综合征能减轻病人症状，改善心肾功能，明显提高临床疗效，并改善病人预后[23]。第2类以川芎、红花、丹参、大黄活血利水为主，泽兰、车前子利水消肿，党参、山茱萸益气滋阴，砂仁理气，以红花、赤芍、川芎、丹参、当归为主要成分的血必净注射液可抑制Ⅰ型心肾综合征病人体内炎症反应，降低体内白细胞介素-6及肿瘤坏死因子-α水平，发挥辅助保护心肾功能的作用[24]。第3类以交泰丸为主方，黄连、肉桂寒热并用，泻南补北，交通心肾，干姜、淫羊藿温阳利水，红参、炙甘草、五味子益气滋阴，当归、桃仁补血活血利水。有研究显示，在常规治疗基础上加用交泰丸治疗，可显著降低晚期糖基化终末产物水平，改善肾功能及临床症状[25]。第4类为黄芪、白术、茯苓，黄芪益气强心，白术、茯苓益气利水消肿。本研究得到的潜在处方进一步佐证了“益气温阳、活血利水”的治疗思路。

本研究通过收集数据库中关于中医药治疗心肾综合征的常规有效方剂，基于数据挖掘软件进行用药规律分析，结果显示，心肾综合征的治疗主要以益气温阳、活血利水为主，常用茯苓、黄芪、白术、附子、丹参等药物，治疗中不仅从心肾论治，同时应重视疏肝理气、健脾利水等，通过聚类分析共得到4个核心处方，在此基础上进行处方遣药治疗。本研究资料来源于常见的中文数据库，将临床治疗心肾综合征的中药处方基本纳入，分析结果具有一定的可信度，可为中医药治疗心肾综合征提供理论依据及临床用药经验。