基于Meta分析评价参松养心胶囊治疗室性期前收缩的药物经济学

马路遥，王美娜，孙 晓，黎明修，张翔宇，赵慧怡，任 明

室性期前收缩是一种常见的心律失常，有研究显示，健康人中室性期前收缩发病率较高[1]，以心悸、胸闷、乏力、胸痛等为临床特征，症状出现时影响学习、工作和生活，室性期前收缩常见于冠心病心绞痛，冠心病影响人们的生命健康，疾病发生率与治疗费用逐年升高。有研究显示，冠心病病人支架术治疗平均住院费为62 462元，给病人造成了沉重的经济负担[2]。目前，西药治疗室性期前收缩可能存在头晕头痛、心慌、低血压甚至皮肤过敏等不良反应，中医药治疗室性期前收缩有较好的临床疗效，同时发生率低。有研究显示，参松养心胶囊可有效改善心悸、胸闷和乏力等症状，提高心电图疗效，降低不良反应发生率[3]。本研究采用Meta分析与成本-效果分析(CEA)评价参松养心胶囊治疗室性期前收缩的有效性、安全性和经济性，以期为治疗室性期前收缩提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 检索方法 以“参松养心胶囊”“室性早搏”“室早”“室性期前收缩”“Shensong Yangxin Capsule”“ventricular extrasystole”为主题词检索中国知网、万方、维普、PubMed和中国生物医学文献数据库(CBM)等，检索时间为2000年1月—2020年5月，结合手工检索相关期刊与会议论文。

1.1.1 文献纳入标准 随机对照试验(RCT)。诊断参照文献[4]确定：有反复发作的室性期前收缩病史的病人；每年发作频率>6次，且发作持续时间≤48 h；通过心电图或动态心电图确定患有室性期前收缩的病人；病程>2个月；心功能分级Ⅰ级或Ⅱ级的病人；6个月内有心肌梗死、窦性心动过缓等。疗效判定参照文献[4]：痊愈(治疗后，心悸、胸闷、乏力等症状消失，室性期前收缩症状完全消失)、显效(治疗后，胸闷、心悸症状明显改善，室性期前收缩发作次数减少>90%)、有效(治疗后，胸闷、心悸症状有所改善，室性期前收缩发作次数减少50%～90%)、无效(治疗后，心悸、胸闷症状未改善，室性期前收缩发作次数减少<50%)。干预措施：试验组采用参松养心胶囊联合美托洛尔或参松养心胶囊治疗，对照组单一使用美托洛尔或普罗帕酮治疗。研究数据基线可比。

1.1.2 文献排除标准 重复发表的文献；动物实验；综述类文献、描述性研究、个案报道；结局指标不符合的文献、相关指标数据缺少的文献；无统计学意义的文献。

1.2 文献的质量评估 采用Cochrane Reviewer′s Handbook 5.1.0的RCT质量评价标准和方法作为评价指标，内容包括随机序列的产生，分配隐藏，对研究者和受试者试盲，对研究结局的盲法评价，结局数据的完整性，选择性研究报告，是否存在其他偏倚7个方面；将每方面分为“低风险”“高风险”“不清楚”3个分级。“低风险”指发生偏倚的可能性低；“高风险”指发生偏倚的可能性高；“不清楚”指发生偏倚的可能性的不确定。若存在分歧，与第3位研究员协商解决。采用改良后Jadad量表对纳入文献进行质量评价，主要包括随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、退出与失访。

1.3 数据提取 由2位研究员完成，其中1位研究员进行数据提取与输入，另1位研究员进行核对。由2位研究员进行文献内容分析、临床疗效、不良反应的提取。若存在分歧，与第3位研究员协商解决。

1.4 成本确定分析及成本-效果分析 本研究成本指用药方案成本，不包括间接成本、隐性成本及不良反应成本，试验组和对照组药物价格来源于315网站。将临床总有效率的Meta分析结果与美托洛尔、普罗帕酮的直接成本结合进行药物经济学评价，若疗效差异有统计学意义，使用成本-效果分析；若两组药物疗效无统计学意义，使用最小成本(MCA)。

1.5 统计学处理 采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析，定性资料以比值比(OR)表示，定量资料以均方差(MD)表示，效应量以95%置信区间(95%CI)表示。异质性结果I2<50%且P>0.10，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，采用随机效应模型进行Meta分析。采用漏斗图进行发表偏倚分析。

2 结 果

2.1 文献检索流程及纳入文献基本特征 检索数据库获得相关文献881篇，剔除重复文献354篇，阅读文题和摘要排除不符合纳入标准文献363篇，阅读全文排除文献138篇，最终纳入17篇文献，涉及1 507例病人，其中试验组758例，对照组749例。详见图1、表1。

图1 文献检索流程及结果

表1 纳入文献基本特征

2.2 方法学质量评价 纳入的17篇文献中，3项研究[8，10，12]采用数字法、随机平行对照法、随机数法，为“低风险”；其他研究无明确的随机方法，为“不清楚”；未涉及分配隐藏的信息，为“不清楚”。纳入的文献均未涉及盲法信息，为“不清楚”；纳入研究的随机对照试验结果不受研究者的盲法影响，为“低风险”；纳入研究的随机对照试验数据均显示完整，为“低风险”；考虑完整的研究报道无法获得的情况下，为“不清楚”；研究中未提到其他偏倚，为“低风险”。纳入文献风险评估见图2。17篇研究中提及具体随机方法3项[8，10，12]，1项[13]提及退出与失访；质量评分3分1项[13]，2分16项[4-12，14-20]。详见表2。

图2 纳入文献风险评估图

表2 纳入研究的质量评估

(续表)

2.3 Meta分析结果

2.3.1 室性期前收缩总有效率 11篇[4-14]文献报道了参松养心胶囊联合美托洛尔对比美托洛尔治疗室性期前收缩，异质性检验结果，P=0.15，I2=31%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：参松养心胶囊联合美托洛尔治疗室性期前收缩总有效率高于单用美托洛尔，差异有统计学意义[OR=1.32，95%CI(1.24，1.41)，P<0.000 01]。详见图3。

图3 参松养心胶囊联合美托洛尔对比美托洛尔治疗室性期前收缩总有效率比较的森林图

3篇[15-17]文献报道了参松养心胶囊对比美托洛尔治疗室性期前收缩，异质性检验结果，P=0.55，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：参松养心胶囊较美托洛尔治疗室性期前收缩的临床疗效更优[OR=3.37，95%CI(1.60，7.10)，P=0.001]。详见表3。

3篇[18-20]文献提及参松养心胶囊对比普罗帕酮治疗室性期前收缩，异质性检验结果，P=0.35，I2=5%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：参松养心胶囊较普罗帕酮治疗室性期前收缩临床疗效更优[OR=3.00，95%CI(1.65，5.46)，P=0.000 3]。详见表3。

表3 Meta分析部分结果汇总

2.3.2 室性期前收缩痊愈率 2篇[4，11]文献报道了参松养心胶囊联合美托洛尔对比美托洛尔治疗室性期前收缩痊愈情况，异质性检验结果，P=0.91，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：参松养心胶囊联合美托洛尔较美托洛尔治疗室性期前收缩痊愈率更高[OR=2.29，95%CI(1.17，4.49)，P=0.02]。详见表3。

2.3.3 心电图总有效率 2篇[11，13]文献报道了参松养心胶囊联合美托洛尔对比美托洛尔治疗室性期前收缩的心电图疗效，异质性检验结果，P=0.69，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：参松养心胶囊联合美托洛尔较美托洛尔治疗室性期前收缩心电图疗效更优[OR=3.54，95%CI(1.75，7.15)，P=0.000 4]。详见表3。

2篇[19-20]文献提及参松养心胶囊对比普罗帕酮治疗室性期前收缩的心电图疗效，异质性检验结果，P=0.25，I2=25%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：采用参松养心胶囊与普罗帕酮治疗室性期前收缩心电图疗效比较，差异无统计学意义[OR=1.24，95%CI(0.65，2.36)，P=0.51]。详见表3。

1篇[16]文献提及参松养心胶囊对比美托洛尔治疗室性期前收缩的心电图疗效，未进行Meta分析。

2.3.4 药物不良反应 4篇[5-6，8-9]文献报道了参松养心胶囊联合美托洛尔对比美托洛尔治疗室性期前收缩的不良反应，异质性检验结果，P=0.99，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：参松养心胶囊联合美托洛尔较美托洛尔治疗室性期前收缩不良反应发生率更低[OR=0.27，95%CI(0.14，0.52)，P=0.000 1]。详见图4。

图4 参松养心胶囊联合美托洛尔对比美托洛尔治疗室性期前收缩不良反应的森林图

3篇[18-20]文献报道了参松养心胶囊对比普罗帕酮治疗室性期前收缩的不良反应，异质性检验结果，P=0.91，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：参松养心胶囊较普罗帕酮治疗室性期前收缩不良反应发生率更低[OR=0.07，95%CI(0.02，0.22)，P<0.000 01]。详见表3。

1篇[15]文献报道了参松养心胶囊治疗室性期前收缩不良反应发生率低于美托洛尔，未进行Meta分析。

2.3.5 发表偏倚 参松养心胶囊联合美托洛尔对比美托洛尔治疗室性期前收缩总有效率漏斗图基本对称，表明发表偏倚可接受。详见图5。

图5 参松养心胶囊联合美托洛尔治疗室性期前收缩总有效率的漏斗图

2.4 成本-效果分析 根据治疗方案，参松养心胶囊(北京以岭药业有限公司生产，批准文号：国药准字Z20103032)每次4粒，每日3次，治疗4周；酒石酸美托洛尔片(阿斯利康制药有限公司生产，批准文号：国药准字H32025390)每次25 mg，每日2次，治疗4周；普罗帕酮(上海上药信谊药厂有限公司生产，批准文号：国药准字H31020492)每次150 mg，每日3次，治疗4周。药品成本(C)=药品的单价(元/盒)×28 d使用的盒数，计算成本。通过纳入研究的加权平均有效率得到各组药物效果数据，用此效果药物数据及药品成本进行经济学分析。

参松养心胶囊4周成本：C=4×3×28÷36×18.99=177.12(元)

美托洛尔4周成本：C=2×28÷20×6.5=18.20(元)

普罗帕酮4周成本：C=3×3×28÷100×12=30.24(元)

结果显示，参松养心胶囊联合美托洛尔治疗室性期前收缩的临床总有效率及心电图疗效每增加1个单位，成本分别增加7.70元、7.81元；单用参松养心胶囊较单用美托洛尔或单用普罗帕酮治疗室性期前收缩的临床总有效率每增加1个单位，成本分别增加8.45元、7.07元。增量成本分析中，根据世界卫生组织(WHO)关于药物经济学评价的推荐意见[21]，增量成本效果(ICER)<人均GDP，增加的价格成本完全可接受；人均GDP3倍人均GDP，增加的价格完全不接受。基于国家统计局发布的2019年我国人均GDP 7.1万元为依据[22]，得到参松养心胶囊在对照药基础上治疗室性期前收缩成本效果较好，且有较好的疗效。详见表4。

表4 参松养心胶囊治疗室性期前收缩的成本-效果分析

2.5 单因素敏感度分析 本研究中药品价格和药品疗效是不确定性较大的因素，也是影响增量成本的直接因素，因此保持其他指标不变，对药品的价格和疗效进行敏感性分析，对药品价格波动10%进行敏感度分析，以此应对成本-效果分析的不确定性。敏感度分析结果显示，药品的价格在原有价格上波动10%左右对本研究的影响不大，本研究对药物成本-效果的研究可靠。详见表5。

表5 参松养心胶囊治疗室性期前收缩的成本-效果敏感性分析

3 讨 论

在中医学中室性期前收缩属“心悸”范畴，指病人自觉心中悸动，惊惕不安，不能自主的心律失常。近年来，中医药治疗室性期前收缩取得了一些进展，其中药物为治疗室性期前收缩的主要方式。参松养心胶囊是一种治疗室性期前收缩的纯中药制剂，主要功效是益气养阴、活血通络、清心安神。参松养心胶囊是由人参、麦冬、山茱萸、桑寄生、土鳖虫、赤芍、黄连、南五味子、龙骨等诸药加工制成。人参、麦冬、五味子、山茱萸益气养阴，龙骨安神，黄连清心火，土鳖虫、赤芍活血通络、益气养阴，桑寄生活血通络助心气。本研究对参松养心胶囊治疗室性期前收缩疗效、安全性与经济性进行Meta分析，以期为临床用药提供循证医学证据。

3.1 Meta分析结果 本次Meta分析均采用2项及以上研究证实参松养心胶囊治疗室性期前收缩的疗效。Meta分析结果显示：参松养心胶囊、参松养心胶囊联合美托洛尔与普罗帕酮相比，能改善临床疗效、提高痊愈率、改善心电图疗效；参松养心胶囊与普罗帕酮的心电图疗效比较差异无统计学意义。药物经济学结果显示，参松养心胶囊联合美托洛尔治疗室性期前收缩临床总有效率及心电图疗效每增加1个单位，成本分别增加7.70元、7.81元；参松养心胶囊较美托洛尔或普罗帕酮治疗室性期前收缩的临床总有效率每增加1个单位，成本分别增加8.45元、7.07元，根据国家统计局发布的2019年我国人均GDP 7.1万元为依据[22]，得到参松养心胶囊在对照药物基础上治疗室性期前收缩完全值得，且有较好的疗效。单因素敏感性分析证实了结果的稳定性。总之，参松养心胶囊治疗室性期前收缩有较好的有效性、安全性和经济性。

3.2 文献质量分析及异质性分析 使用Cochrane偏倚风险评估工具对每项研究的质量进行评价。随机序列的产生：3项研究[8，10，12]随机方法采用数字法、随机平行对照法、随机数法，风险偏倚是“低风险”；其他研究仅涉及随机，无明确的随机方法，因此，风险偏倚为“不清楚”。分配隐藏：纳入的文献中，未涉及分配隐藏的信息，因此，选择偏倚为“不清楚”。对研究者和受试者盲法：纳入的文献均未涉及盲法信息，因此，实施偏倚为“不清楚”。研究结局的盲法评价：纳入文献结果不受研究者结果的盲法影响，因此，测量偏倚为“低风险”。结局数据完整性：纳入文献的数据均显示完整，因此，随访偏倚为“低风险”。选择性报告研究结果：考虑到完整的试验报告无法获得，因此，选择偏倚为“不清楚”。其他偏倚：由于研究中未提及其他偏倚，因此，其他偏倚为“低风险”。异质性分析：多数客观疗效指标因使用相同的标准，结果无明显异质性，故未进行异质性分析。

3.3 研究的局限性 首先，纳入的RCT质量较差，且文献均为中文，尽管所有病人被随机分到不同组别，但仅3篇文献描述了使用随机的具体方法，未提到参与者盲法与否，可能影响结果的准确性。其次，未考虑隐性成本、间接成本及不良反应成本等，本研究经济结果存在一定的局限性。最后，一些研究样本较小，研究结果呈阳性。

4 小 结

本研究采用文献研究的方法，节约了药物研究成本，为药物经济学数据分析提供了借鉴，为病人的临床用药提供一定的经济分析依据。由于纳入文献的文献方法学质量较差，对本研究结果产生一定的影响，Meta分析结果受纳入RCT质量影响，单个RCT方法学质量对结果有影响。因此，今后将纳入更多高质量的文献进行前瞻性多中心的随机双盲试验，并进一步进行药物经济学分析。