益气化瘀类中药治疗气虚血瘀型稳定型心绞痛疗效及安全性的Meta分析

徐梦君，王子杨，李维峰，曹守沛

稳定型心绞痛是由于暂时性心肌缺血引起的，以胸痛为主要特征的临床综合征，其发作程度、频率、性质、诱发因素在数周内无明显变化[1]，常见的病因是动脉粥样硬化斑块阻塞冠状动脉。中医学将稳定型心绞痛归属于“厥心痛”“心痛”“胸痹”等范畴[2]。我国缺血性心脏病和缺血性脑卒中等心脑血管疾病发病率逐年增加[3]。有研究显示，预计我国35～84岁的患病人数将从2010年的6.7亿增长至2030年的8.4亿[4]。多项研究显示，气虚血瘀证在稳定型心绞痛的常见证型中所占比例最高[5-7]。患病人口增加迫使临床制定安全有效的治疗方法，中医治疗气虚血瘀型稳定型心绞痛指南[8]提出治疗证据等级为C级。本研究系统评价益气化瘀类中药治疗气虚血瘀型稳定型心绞痛的疗效及安全性，以期为临床应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献来源 检索中英文数据库，检索时间从建库至2020年8月1日。中文数据库包括中国知网数据库、重庆维普中文科技期刊数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)。英文数据库包括PubMed、Web of Science及the Cochrane Library。中文检索主题词或主题包括：“稳定型心绞痛”“稳定型劳力性心绞痛”“稳定性心绞痛”“稳定性劳力型心绞痛”“稳定型劳累性心绞痛”“稳定性劳累性心绞痛”“气虚血瘀”“随机对照”“随机”“随机对照试验”等；英文检索词包括：“angina，stable”“Qi-Deficiency Blood Stasis”“randomized controlled trial”等。根据不同数据库的要求分别进行主题词联合自由词进行检索，确保检索的系统性与完整性。

1.2 纳入标准 ①文献类型：纳入公开发表的临床随机对照试验(RCT)，中文或英文文献。②研究对象：确诊为稳定型心绞痛气虚血瘀型的病人，心绞痛分级符合加拿大心血管病学会严重程度分级Ⅰ～Ⅲ级；性别、年龄、病程等因素不限，诊断标准参照2007年中华医学会心血管病学分会制定的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》[9]及2002年制定的《中药新药临床研究指导原则》[10]。③干预措施：试验组应用益气化瘀类中药联合常规西药治疗，并对临床疗效及安全性进行评价；对照组采用常规西药治疗，使用药物为单硝酸异山梨酯、阿司匹林、美托洛尔、阿托伐他汀及硝酸甘油等[11]。④疗效评价指标及评价标准：结局指标包括中医证候改善总有效率、心电图疗效总有效率、心绞痛疗效总有效率和西雅图心绞痛量表(Seattle Angina Questionnaire，SAQ)各项积分改变。中医证候改善总有效率及心电图疗效总有效率疗效参照《中药新药临床研究指导原则》[10]，心绞痛疗效总有效率参照《新药(西药)临床及临床前研究指导原则汇编》[12]，SAQ评分疗效评定参照西雅图心绞痛调查量表[13]。

1.3 排除标准 非益气化瘀类中药联合常规西药治疗与常规西药治疗稳定型心绞痛气虚血瘀证的临床疗效对照研究；文献中采用的诊断标准、疗效评定标准、结局指标等与其他文献不一致；无对照的临床试验研究及动物实验、文献综述和临床经验总结；硕士、博士论文。

1.4 纳入文献质量 采用改良版Jadad评分量表评价文献质量[14]，内容包括随机化序列产生的方法、随机序列的隐藏、盲法设计及撤出与退出。每部分评分为0～2分，总分0～7分，0～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。根据评分结果统计各文献积分及所占比例。上述评价均由两名研究者独立进行，评价过程中若存在分歧，与第3方协商解决。

1.5 资料提取 由两名研究者独立按纳入与排除标准，结合全文进行文献筛选，之后提取资料，并交叉核对，若遇到不一致时则共同讨论或由第3位研究者仲裁解决。资料提取内容包括第一作者、发表时间、样本量、干预措施、疗程、结局指标、文献质量评分等。

1.6 统计学处理 采用Cochrane协作组提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。结局指标中二分类变量资料采用相对危险度(relative risk，RR)为疗效分析统计量，连续性变量采用均方差(mean difference，MD)计算估计试验的效果。各纳入研究结果采用异质性检验。各研究间异质性检验结果，P>0.1且I2<50%，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究间异质性检验结果，P≤0.1且I2≥50%，首先分析异质性来源，采用敏感性分析或亚组分析进行处理，单纯统计学方法采用随机效应模型进行Meta分析。发表偏倚分析采用漏斗图进行分析。合并统计量的检验根据Z值得到该统计量概率。

2 结 果

2.1 文献检索流程 检索数据库获得相关文献459篇，根据文献内容初步排除重复、非临床试验的文献261篇，将198篇文献按照纳入标准、排除标准及干预措施排除文献185篇，将缺乏试验数据与结局指标不符合要求的文献3篇排除后，最终纳入Meta分析的文献有10篇，涉及1 246例病人，其中试验组735例，对照组511例。文献检索流程及结果见图1。

图1 文献检索流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征及质量评分 纳入的10篇文献[15-24]中，均未发生脑卒中、心力衰竭、心肌梗死等重大心血管事件。其中6篇文献[17，19-22，24]报道了中医证候改善总有效率，8篇文献[17-24]报道了心绞痛总有效率，5篇文献[16-18，20，23]报道了心电图总有效率，2篇文献[15，23]报道了SAQ各项积分。随机序列方法中2篇文献[15，23]提及“随机”二字，2篇文献[17，21]提及区组、分层随机化，6篇文献[16，18-22]采用随机数字表法。盲法方面仅1篇文献[21]采用双盲法，剩余9篇[15-20，22-24]未提及盲法。撤出与退出方面研究的仅有1篇[21]提及退出，但无具体描述原因。纳入文献的基本特征及质量评分见表1。

表1 纳入文献的基本特征及质量评分

2.3 Meta分析结果

2.3.1 中医证候总有效率 共6篇文献[17，19-22，24]报道了中医证候总有效率，异质性检验结果，I2=78%且P=0.000 3，提示异质性较高，详见图2。对6篇文献行敏感性分析，梁晓鹏等[21]研究对异质性影响较大，剔除后异质性分析结果，I2=0%，P=0.97，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：试验组中医证候总有效率优于对照组，差异有统计学意义[RR=1.25，95%CI(1.13，1.37)，P<0.000 01]。详见图3。

图2 两组中医证候改善总有效率比较的森林图

图3 两组中医证候改善总有效率比较的森林图(敏感性分析后)

2.3.2 心绞痛总有效率 共8篇文献[17-24]报道了心绞痛总有效率，异质性检验结果，I2=80%且P<0.000 1，提示异质性较高，详见图4。对8篇文献行敏感性分析，发现梁晓鹏等[21]文献对异质性影响较大，剔除后异质性分析结果，I2=0%，P=0.89，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：试验组心绞痛总有效率优于对照组，差异有统计学意义[RR=1.22，95%CI(1.14，1.32)，P<0.000 01]。详见图5。

图4 两组心绞痛总有效率比较的森林图

图5 两组心绞痛总有效率比较的森林图(敏感性分析后)

2.3.3 心电图总有效率 5篇文献[16-18，20，23]报道了心电图总有效率，异质性检验结果显示，I2=0%，且Q检验结果示P=0.79，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：试验组心电图总有效率优于对照组，差异有统计学意义[RR=1.22，95%CI(1.11，1.34)，P<0.000 1]。详见图6。

图6 两组心电图总有效率比较的森林图

2.3.4 SAQ积分 2篇文献[15，23]报道了SAQ各项积分，且统计方面均对五大项19个条目逐项评分，并对每一评分进行正向化处理，标准积分=(实际得分-该方面最低得分)/(该方面最高得分-该方面最低得分)×100。

2.3.4.1 躯体活动受限程度 异质性检验结果显示，I2=48%，且Q检验结果示P=0.17，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：试验组躯体活动受限程度优于对照组，差异有统计学意义[MD=14.25，95%CI(11.51，16.98)，P<0.000 01]。详见表2。

表2 SAQ积分Meta分析结果汇总

2.3.4.2 心绞痛稳定状态 异质性检验结果显示，I2=0%，且Q检验结果示P=0.36，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组心绞痛稳定状态优于对照组，差异有统计学意义[MD=7.55，95%CI(5.21，9.98)，P<0.000 01]。详见表2。

2.3.4.3 心绞痛发作情况 异质性检验结果显示，I2=95%，且Q检验结果示P<0.000 01，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组心绞痛发作情况优于对照组，差异有统计学意义[MD=24.86，95%CI(22.26，27.47)，P<0.000 01]。详见表2。

2.3.4.4 治疗满意程度 异质性检验结果显示，I2=0%，且Q检验结果示P=0.90，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组治疗满意程度优于对照组，差异有统计学意义[MD=8.99，95%CI(5.85，12.13)，P<0.000 01]。详见表2。

2.3.4.5 疾病认识程度 异质性检验结果显示，I2=0%，且Q检验结果示P=0.63，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组疾病认识程度优于对照组，差异有统计学意义[MD=11.53，95%CI(8.89，14.18)，P<0.000 01]。详见表2。

2.4 安全性评价 纳入的10篇文献中，6篇文献[15，17，19-22]提及无明显不良反应，4篇文献[16，18，23-24]未提及不良反应。纳入的10篇文献中全部无严重心血管事件发生，无明显肝肾功能损害。

3 讨 论

稳定型心绞痛病位在心，涉及肝、脾、肾等，以“阳微阴弦”为基本病机[25]。从内因与外因的关系角度分析，心阳、心阴、内虚是本病的内因，为本；痰与瘀构成疾病的继续发展，为标。“气为血之帅”提示气血失畅时，气是主导方面，故气滞、气虚均能使血行不畅，导致痰浊内阻或血瘀内闭，使血脉不通而发病。

本研究纳入益气化瘀类中药治疗稳定型心绞痛气虚血瘀型的相关文献，结果发现纳入的10篇文献中使用中药多包含黄芪、丹参、川芎、三七、当归、赤芍、人参、桃仁、红花、甘草、冰片等，体现了益气活血化瘀治疗稳定型心绞痛的思维。本研究严格限制了诊断标准、纳入标准、疗效判定标准等，故纳入文献数量有限，同质性较高。在对4项指标的异质性分析结果中存在3项指标异质性偏高，其中中医证候总有效率和心绞痛总有效率进行敏感性分析(逐一剔除法)后异质性降低，可能原因是梁晓鹏等[21]文献纳入为心绞痛分级Ⅰ级或Ⅱ级的病人偏多。另1个异质性偏高的是SAQ中心绞痛发作情况，仅纳入2篇文献[15，23]，未进行敏感性分析。2篇文献[18，21]报道了SAQ，1篇统计采用计算SAQ总积分且未转化成标准积分，另1篇采用试验组和对照组以心肌梗死病史为分界线计算SAQ总分，且各项目积分转化成标准积分，未进行合并分析。Meta分析结果提示，采用益气化瘀法联合常规西药治疗稳定型心绞痛气虚血瘀证在改善中医证候、心绞痛疗效、心电图疗效及SAQ各项积分方面均优于常规西药治疗。中医证候积分、心绞痛分级、心电图、SAQ均可反映稳定型心绞痛病人严重程度。

SAQ可帮助捕获与心绞痛相关的症状、功能状态和生活质量，且男女均适用，是一种有效的评价心绞痛相关症状的工具[26-27]，积分越高提示病人生活质量及机体功能状态越好。纳入的文献中治疗过程无严重心血管事件发生，且无明显肝肾功能损害。且Meta分析结果显示益气化瘀类中药治疗稳定型心绞痛气虚血瘀证有确切的疗效。本研究局限性：纳入文献数量有限，且文献质量偏低，仅1篇高质量文献，纳入文献仅1篇详细计算样本量，多数文献资料未注明心绞痛分级情况。

综上所述，本研究从符合相关标准的临床RCT中提取有效数据进行系统评价，在西医常规治疗基础上联合益气化瘀类中药治疗气虚血瘀型稳定型心绞痛可改善病人中医证候，提高心绞痛疗效、心电图疗效和SAQ积分等指标，无明显不良反应，今后仍需更多高质量的随机、双盲、多中心临床试验进行评价。