高渗盐在创伤后颅内高压中应用的研究进展

闫超超，焦春春，冀 兵

颅内高压是临床常见的急危重症之一，是颅脑损伤后需紧急处理的情况。自1962年甘露醇应用于临床，以甘露醇为代表的渗透性脱水剂因其可迅速减轻脑水肿，降低颅内压，在临床中得到了广泛应用。高渗盐在维持颅内压下降持续时间和不良反应方面较甘露醇更具优势。高渗盐在颅脑损伤后可控制颅内压及增加脑血流，且可改善神经功能。现对高渗盐在颅脑损伤后颅内压应用的相关机制及研究现状进行综述，以期为临床医师认识高渗盐的应用，推动其在临床工作中的应用。

1 创伤后颅内高压的机制

据统计，我国每年颅脑外伤人数约1 390万例，约占受伤总人数的20%，颅脑外伤引起颅内高压可产生多种危害，导致局部脑组织结构改变、脑缺血、脑疝和重要的脑部功能受损，是青壮年致残、致死的主要原因，造成较大的社会负担[1]。Monro-Kellie假说是颅高压产生的生理学基础，即颅脑由脑组织、脑血液及脑脊液组成，造成多组分中任何一种体积增加的机制均可引起颅内压增高，或出现颅内第4组分，如颅内出血，其增加超出系统，通过减少另一种体积代偿能力可能引起颅内压增高。为防止颅内病情恶化，除手术治疗外，渗透性利尿剂如甘露醇和高渗盐，以其强大的脱水作用，成为急诊、术前及术后控制颅压的首选治疗方法。

2 高渗盐降颅压的机制

2.1 血管内外渗透梯度建立 高渗盐是指渗透压高于血浆渗透压的盐水(>0.9%NaCl)。高渗盐可非周期性降低颅内压，这种机制与甘露醇相似，通过在脑组织和血管内空间之间造成渗透梯度[2]。生理情况下，细胞内外离子渗透浓度大致相等，为280～295 mOsm/L；临床常用的3%高渗盐为1 026 mOsm/L，输注高渗盐后，通过血管内外形成高渗透浓度引起组织及细胞内液体转移，从细胞内流入组织间质和血管内空间。有研究显示，细胞膜存在的钠泵与细胞外高渗状态的维持有关[3]，且高渗盐的应用未增加尿量，氯化钠离子可长时间发挥作用，这使得高渗盐在理论上较甘露醇更具优势。

2.2 改善脑组织血流动力学 临床上观察到高渗盐的应用可显著提高脑灌注压，改善脑血流，可能由于血液高渗使得创伤后急性血液丢失及创伤引起的炎症介质释放，导致第三间隙滞留的液体重新回到血液，提高了平均动脉压[4]。动物模型发现，高渗盐通过红细胞、血管内皮细胞皱缩，促进红细胞通过血管，并降低血液黏稠度，改善大脑区域循环和氧合，这种血液流变学效应可能是给药后减轻脑水肿的机制之一[5]。物理学发现高渗盐输注后氧解离曲右移动，有利于组织细胞摄取氧，从而改善局部脑组织氧输送[6]。上述血流动力学改变理论上可减轻脑水肿，同时增加脑顺应性，从而降低颅内压。Rasslan等[5]动物模型显示，损伤脑组织微循环改善时，依赖于自调节性血管收缩，同时增加毛细血管水吸收，此时脑血容量减少，从而导致颅内压降低。

2.3 免疫调节作用 高渗盐可减轻炎症反应，但免疫调节的具体机制尚不明确。Yang等[7]通过对34例病人应用不同浓度的高渗盐治疗，结果显示7.5%高渗盐组CD14+、CD16+循环炎性单核细胞比例降低，7.5%高渗盐水治疗可下调颅脑外伤病人外周血单个核细胞中长非编码(lnc)RNA2448-11和lncRNA1403表达。通过逆转录定量聚合酶链式反应，7.5%高渗盐对肿瘤坏死因子-α、白细胞介素1β、转化生长因子-β和血栓调节蛋白的表达有调节作用，这些均是lncRNA2448-11和lncRNA1403的靶基因。提示7.5%高渗盐通过lncRNA2448-11和lncRNA1403调节单核细胞表型，改善颅内压和凝血纤溶稳态。廖建坤等[8]通过对40例病人的研究显示，相较于甘露醇，7.5%高渗盐组炎症介质肿瘤坏死因子-α、细胞间黏附分子较治疗前明显下降，同时结果显示高渗盐对中性粒细胞有钝化作用。有学者认为其可能是由于高渗盐高张力引起的细胞收缩，进而改变了细胞信号[9]，导致中性粒细胞和巨噬细胞活化减少，降低黏附分子和促炎细胞因子表达，通过减少炎症，从而减轻继发性损伤。不同损伤动物模型发现血钠浓度增加，损伤区脑组织细胞内钙离子和细胞外钠离子交换增多，细胞内钙离子浓度降低，导致与钙离子相关的细胞内损伤分子模式机制受到抑制，增加对缺血缺氧的耐受，减缓脑水肿进展[10]。

2.4 改善凝血 颅内压增高不仅与血肿部位有关，同时与外伤后血肿大小密切相关。临床观察到颅脑损伤后，凝血指标均显著改善，未见早期高凝状态，由此推断颅脑损伤后早期出现剧烈的短暂凝血功能亢进。颅脑损伤后早期凝血功能恢复，防止血肿再次增多。Coleman等[11]观察不同液体对家兔凝血功能的影响发现，盐水组纤维蛋白原下降幅度最小。氯化钠虽然可造成血液稀释，同时可促进血小板聚集、凝血酶原产生及凝血过程。临床未观察到明显的高渗盐改善凝血现象，可能是由于颅脑外伤后早期止血药物的应用，作用机制有待进一步动物实验研究。

3 高渗盐使用现状

自20世纪90年代，高渗盐治疗颅内高压逐渐被使用及被研究，然而未被临床医师认可。甘露醇使用过程中出现的不良反应包括肾损伤、反跳性高血压、低血容量、电解质紊乱等。高渗盐降颅压的作用重新被重视，使用率增加。由于甘露醇的使用习惯，一些临床医生不愿意使用高渗盐，可能是由于缺乏最佳治疗证据情况下，药物的选择和使用均存在差异。目前使用的高渗盐浓度为3.0%～23.4%[12]，世界范围内高渗盐脱水治疗浓度尚无统一结论。若浓度太低，渗透压不足，影响疗效。美国创伤性脑损伤基金会第4版《严重创伤性脑损伤管理指南》指出，尚无足够的证据支持正式推荐，也无证据支持病人使用任何特定的高渗性药物全导致严重的颅脑外伤[13]。

4 高渗盐的优点

有研究显示，高渗盐较甘露醇可较好地降低颅内压，且在小儿颅脑损伤中，Ⅱ类证据支持使用3%高渗盐治疗颅内高压，而无足够证据支持或反驳甘露醇或其他高渗剂在严重颅脑损伤治疗中的应用[2]。临床分析发现高渗盐维持颅内压降低时间具有明显优势[14]。Kerwin等[15]观察23.4%高渗盐对创伤性脑损伤甘露醇耐受性病人的影响，结果显示高渗盐维持颅内压降低时间明显长于甘露醇，平均持续时间分别为96 min和59 min，且在这些病例中未出现明显并发症。有研究显示，其他浓度高渗盐较甘露醇的这种优势[15]可能与血脑屏障对氯化钠的反射系数高有关，反射系数接近1，表示对该物质通透性越弱。高渗盐在血管中停留时间延长，可建立有效浓度梯度时间越长，作用时间越长。

早期颅脑损伤后具有抗休克作用。颅脑损伤早期严重的应激反应及级联炎性因子释放，导致毛细血管通透性下降，大量液体聚集到组织中，血容量下降，常表现为休克。Huang等[16]观察甘露醇和高渗盐治疗早期重型颅脑损伤合并休克的临床疗效，对照组采用甘露醇为病人降颅压复苏，研究组采用高渗盐液治疗，但两组降颅压疗效比较，差异无统计学意义；研究组降颅压维持时间、脑灌注压、心率与尿量改善情况优于对照组。高渗盐抗休克及减轻颅内压的作用使得高渗盐可能适合在颅脑损伤早期使用。

关于高渗盐不良反应报道较少，且不易产生耐药。Boone等[17]研究显示，高渗盐主要通过血脑屏障完整的脑组织脱水降低颅内压，且在破坏的血脑屏障局部可能出现聚集，但局部血肿未发现明显增多，不易出现反跳现象。临床观察中发现反复使用甘露醇，可能出现降压作用减弱甚至反跳现象，即脑水肿加重现象。甘露醇以较慢的速率给药时，输注后2 h内未观察到颅内压反弹。提示甘露醇作用的持续时间可能与输注速率有关：输注速度越快，甘露醇作用经肾脏迅速排出或渗透到脑组织而终止[18]。由于高渗盐对血脑屏障通透性差，同时细胞膜存在的钠泵及AQP蛋白对水钠的调节使得细胞外维持较高的NaCl浓度[19]，这可能是其不易产生耐药的原因之一。

5 高渗盐的局限性

连续输注高渗盐，当血清钠浓度达到170 mmol/L时，与急性肾功能衰竭、急性呼吸窘迫综合征、中性粒细胞减少、贫血发生有关[20]。3%高渗盐水显著增加了血清钠和渗透压。钠含量和渗透量过度增加引起容量超负荷，进而导致心力衰竭和肺水肿，可能诱发高氯氟酸代谢性酸中毒和凝血功能障碍。因此，心功能受损病人使用高渗溶液时，应在密切监护心脏功能情况下进行。理论上钠盐的输注过多可能导致中枢神经系统的脱髓鞘病变，文献中报道较少。

6 小 结

控制颅内压的理想治疗药物应保持脑灌注同时降低颅内压。高渗盐降低颅内压作用与甘露醇无明显差异，但在维持颅内压、脑灌注、抗休克、改善微循环及抗炎等方面具有优势，这可能是其在颅脑损伤后控制颅内压方面使用率不断升高的原因。目前使用高渗盐治疗严重创伤性脑损伤的证据仅限于一些小型研究，提示高渗盐有助于降低颅内压，但尚无长期预后明确改善的证据[21]。多中心研究需明确高渗盐或甘露醇的给药强度、频率、时机和途径。受试者纳入标准在各研究之间有所不同，临床结果不一致，且需要更多长期临床数据。降低颅内压是一个实际的目标，若不伴随改善病人功能预后，可能存在争议。高渗盐优于甘露醇，研究高渗盐在血流动力学不稳定病人中的理论益处，并确定高渗盐的最佳浓度和给药方案。一种药物无效的情况下结合两种药物治疗方案的疗效需更多的研究证实。