肠道微生物群及肠道屏障功能与心血管疾病关系的研究进展

刘凤龙，刘达瑾

近年来，心血管疾病的发病机制及治疗方案取得较大的研究进展，仍是全球死亡率最高的疾病，至2018年，我国心血管病患病总人数高达2.9亿例，死亡率高于肿瘤及其他疾病[1]。心血管疾病公认的危险因素包括高血压、高脂血症、高血糖、吸烟、肥胖、年龄等，在积极控制这些高危因素的背景下，心血管疾病发病率及死亡率呈逐年升高趋势，导致沉重的医疗和社会负担。人体肠道是一个巨大的微生态系统，内部数以亿计的微生物群及其代谢产物均参与心血管疾病的发生发展[2]。肠道屏障的主要功能是调节肠道内水分、电解质和营养物质吸收进入循环系统[3]。肠道屏障生理状态下是连续的，各种内外因素受损时，肠道屏障通透性增高，使得肠道微生物群可突破屏障进入循环系统，导致全身炎症反应增高及氧化应激损害[4]。综述肠道微生物群和肠道屏障功能在心血管疾病中的作用机制及可能的治疗新靶点。

1 肠道微生物群与肠道屏障功能的相互作用

肠道菌群包括有益菌、条件致病菌、有害菌，这些菌群在食物消化及营养吸收方面发挥着积极作用，但其巨大的数量对机体存在潜在威胁。肠道上皮分布着致密的黏液层，形成肠道的天然屏障，防止肠道菌群通过肠道上皮到达其他组织，这是一层具有特异性聚糖组织的糖蛋白网络[5]。长期以来，黏液层认为是机体免疫的被动防线，有研究表明，肠道菌群对黏液层的形成过程和生理功能均有直接影响；反之，黏液层在生理条件下选择某些特定的菌群，这些菌群可结合、降解特定的黏蛋白聚糖作为自身营养源[6]。因此，生理状态下，肠道微生物和肠道屏障保持相对的动态平衡，共同维护肠道及机体环境稳态。

2 肠道微生物群、肠道屏障功能与心血管疾病

2.1 冠状动脉性心脏病 肠道菌群对冠心病的影响主要表现在代谢产物方面。有研究显示，三甲胺-N-氧化物(TMAO)为冠心病的独立危险因素，TMAO来源于肠道中菌群对人体摄入的瘦肉、奶制品及海鲜的代谢，主要通过尿液排出[7]。TMAO可诱导氧化应激反应，造成血管内皮细胞损伤并诱导活性氧生成，抑制内皮细胞生成一氧化氮(NO)，导致血管内皮功能障碍[8]。Boini等[9]研究显示，TMAO的形成及激活核苷酸结合寡聚结构域样受体家族含吡啉结构域蛋白3(NLRP3)炎性小体是启动内皮损伤和内皮功能障碍的重要机制，通过二磷酸腺苷(ADP)、凝血酶和胶原蛋白等途径增加血小板内Ca2+释放，增加血小板反应性，进而促进血栓形成，可能直接刺激心肌梗死发生[10]。

短链脂肪酸(SCFAs)是肠道菌群代谢膳食纤维的产物，包括乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐，其中丁酸盐具有减重、调脂、改善胰岛素敏感性及控制血糖等作用，与其作为脱乙酰基酶抑制剂和游离脂肪酸受体激动剂[11]有关，在控制心血管危险因素方面表现出积极作用。

胆汁酸(BAs)对冠心病无直接影响，但有菌群通过破坏机体正常胆汁酸代谢从而改变胆固醇水平的报道。Liu等[12]研究显示，冠心病小鼠肠道中共生梭菌和艾氏菌定植可调节次级胆汁酸水平，造成石胆酸和相应酮衍生物增加，抑制肝胆汁酸合成，导致血浆胆固醇升高。

肠道屏障功能对冠心病有影响。有研究显示，人类动脉粥样硬化斑块中发现有来自肠道的金黄色葡萄球菌、韦永氏菌和链球菌，表明细菌移位在动脉粥样硬化中发挥着作用[13]。Zhou等[14]研究显示，急性心肌梗死小鼠血浆肠道细菌种群丰富度增加，使用抗生素抑制此类细菌后，小鼠全身炎症反应减轻，心肌受损面积减小，证明肠道通透性在改善急性心肌梗死预后中发挥着重要作用。

冠心病及动脉粥样硬化病人常伴随肠道屏障功能障碍、通透性增加，可能与冠心病病人血脂水平较高有关。高血脂水平可降低肠道碱性磷酸酶表达，碱性磷酸酶通过降低血清脂多糖(内毒素)，保护肠道屏障，因此上皮细胞过多地暴露于脂多糖可降低肠道上皮细胞表达和生理功能。高血脂水平可增加巨噬细胞对脂多糖激活的核转录因子-κB(NF-κB)敏感性，从而增加动脉壁巨噬细胞浸润[15]。Zhang等[16]一项大鼠实验发现，阿托伐他汀可改善肠道通透性，逆转肠道病理和肠道屏障功能障碍，可能与阿托伐他汀改善机体脂质水平有关。

2.2 心力衰竭 心力衰竭的循环障碍主要表现为动脉充盈不足及全身各器官淤血，在肠道表现为肠道淤血、屏障功能障碍、通透性增加及肠道微生物群失调[17]，直接结果是肠道菌群移位造成全身炎症高反应性，加重心力衰竭临床症状并对预后造成不良影响。

肠道菌群代谢产物TMAO在心力衰竭发展过程中发挥着负面作用。TMAO增加与心室重构和功能异常有关[18]，心肌细胞中，TMAO促进微管蛋白致密化和聚合，从而导致亲联蛋白-2(JPH2)重分布、心肌细胞t-小管网络损伤和心肌细胞Ca2+处理功能障碍[19]，直接导致心肌收缩功能障碍。Chen等[20]研究显示，接受高糖、高脂饮食的小鼠体内TMAO升高，促炎细胞因子、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β表达升高，抗炎细胞因子白细胞介素-10表达降低，同时伴随小鼠心肌间质纤维化增加。Tang等[21]对720例心力衰竭病人5年血浆TMAO浓度与全因死亡率的相关性研究发现，TMAO与脑钠肽(BNP)存在相关性(r=0.23，P<0.001)，较高的TMAO水平可增加心力衰竭病人的死亡风险。

有关肠道屏障与心力衰竭的研究由来已久，一方面，心力衰竭病人微循环障碍，如肠细胞淤血厌氧环境导致细胞内pH值降低，钠氢交换体3(NHE3)增加导致肠道钠吸收增加、肠道刷状缘pH值降低等，可能影响肠道微生物族群种类构成，使合成TMAO的菌群增加，合成SCFAs的菌群减少[22]，从而导致肠道微循环及屏障功能受损；另一方面，肠道功能受损刺激炎性因子产生，从而进一步损伤心肌[23]。

2.3 高血压 肠道菌群的代谢产物SCFAs对高血压发病有一定的影响。Muralitharan等[24]研究显示，通过敲除大鼠SCFAs受体基因，观察SCFAs对大鼠血压的影响；Gpr41被敲除时大鼠收缩压明显升高， Olf78基因被敲除时，血压未升高，初步推测其是肾素依赖性。Gpr43/109a基因被敲除时，大鼠血压未明显升高，但表现为其他方面的心血管障碍。尽管已开展SCFAs对血压影响的研究，但具体调节机制尚不明确，仍需深入研究。

有研究显示，肠道菌群通过与肠道次级淋巴器官相互作用并改变T辅助细胞17/调节性T细胞极化抑制或促进高血压发展，同时伴随着T细胞在血管组织中浸润，这些菌群通过与机体交感神经系统交互作用对血压造成影响[25]。

高血压常伴随肠道屏障功能障碍，Kim等[26]研究显示，高血压病人血浆肠脂肪酸结合蛋白(I-FABP)、脂多糖(内毒素)和肠靶向促炎T辅助细胞17增加，显示出肠道炎症和通透性增加，肠上皮紧密连接蛋白调节剂升高，进一步支持高血压时肠屏障功能障碍的观点。高血压引起下丘脑室旁核的肠-神经元的活动增强，表现为肠道交感神经作用力增加，使用血管紧张素Ⅱ转换酶抑制剂(卡托普利)降低血压后，观察到肠道病理逆转[27]，进一步证实了上述结论。

3 肠道微生物群及肠道屏障功能在心血管疾病治疗中的可能应用

3.1 肠道微生物的调节 近年来，关于肠道微生物调节的研究较多，主要包括抗生素抑制或消灭有害菌、增加有益种群及代谢产物(益生元、益生菌、SCFAs等)、粪便移植等。其中益生菌由于可操作性及易接受性，成为众多学者的研究对象。Robles-Vera等[28]对双歧杆菌研究发现，双歧杆菌从膳食纤维中合成的SCFAs可正反馈增加乙酸盐细菌数量及肠道乙酸盐含量，改善肠道屏障完整性，使血浆血清脂多糖(内毒素)水平正常化，降低血浆TMAO水平，并恢复肠系膜淋巴结和主动脉中T辅助细胞17和调节性T细胞含量。双歧杆菌改善了由乙酰胆碱诱导的主动脉环对一氧化氮依赖性的血管舒张，并降低了还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶活性，避免了氧化应激对心血管系统的损害。多项研究显示，益生菌具有抗动脉粥样硬化及降血压等心血管保护作用[29-30]，但具体机制尚未明确。

姜黄素、白藜芦醇、epigallocatechin-3-gallate等植物化学物质通过调节肠道微生物群结构组成和组蛋白乙酰化，发挥保护心血管的作用[31]，但这些药物的给药方式、生物利用度、不良反应等尚未明确，有待进一步研究探讨。

3.2 肠道屏障功能的改善 尽管肠道屏障功能与心血管疾病关系密切，目前对恢复屏障功能的治疗较少。Arakawa等[32]研究发现，鲁比前列酮通过恢复肠道屏障作用，改善因肠道通透性增高诱导的炎症，从而减轻动脉粥样硬化，口服鲁比前列酮10周后，小鼠回肠上皮紧密连接蛋白Zo-1和闭合蛋白RNA表达升高，免疫球蛋白、促炎因子、趋化因子等炎性因子均呈下降趋势，提示肠道屏障功能恢复。

4 小 结

心血管疾病高发病率、高死亡率提示需加强对发病机制及治疗方案的选择，肠道微生物群、代谢产物、肠道屏障功能与心血管疾病的发生发展密切相关，为心血管疾病的治疗提供了新思路。目前对其研究处于基础实验阶段，微生物群种类、作用机制及可能的治疗靶点尚未明确，缺少大型临床试验，有待进一步研究。因此，肠道微生物群、代谢产物及肠道屏障功能可能成为心血管疾病治疗的新靶点，以期给更多的心血管疾病病人带来福音。