β受体阻滞剂治疗COPD合并心血管疾病的研究进展

赵 婕，刘学军

心肺之间的密切联系在2000余年前《黄帝内经》中已经提出，二者密切相关，相互联系，相互影响，共病是不容忽视的问题。慢性阻塞性肺疾病(COPD)是公共卫生领域关注的问题，该病不仅是肺部的问题，同时也是一种全身性疾病，其中心血管疾病为主要合并症。目前，β受体阻滞剂常用于治疗COPD合并心血管疾病，可降低并发症发生率和死亡率[1]，同时β受体阻滞剂可能诱发支气管痉挛等不良反应。现综述β受体阻滞剂治疗COPD合并心血管疾病的研究进展。

1 COPD合并心血管疾病概述

COPD是一种常见的、可预防和治疗的疾病，以持续的呼吸症状和气流受限为特征，通常是由明显暴露的有毒颗粒或气体引起气道和/或肺泡异常所致[2]。COPD主要累及肺脏，同时引起肺脏外各系统的不良影响，即COPD合并症。COPD并发症与COPD合并症概念不同，COPD并发症是由于COPD病情加重出现缺氧和(或)二氧化碳潴留引起肺外器官损害；COPD合并症是在COPD早期肺功能正常时出现，发病机制尚不明确[3]，常见的合并症包括心血管疾病、糖尿病、焦虑症、抑郁症、贫血、肺癌、骨质疏松、代谢综合征、神经系统疾病等。故单纯以肺功能评定COPD病变程度可能存在不足，慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)推荐将合并症纳入COPD综合评估体系，强调急性加重和合并症可能影响病人疾病严重程度[2]。

由于吸烟、全身炎症反应、衰老、遗传易感性等共同风险，心血管疾病合并症在COPD病人中常见，已成为COPD病人的重要死因[4-5]。有研究显示，COPD住院病人中心血管疾病发生率为48.8%，其中高血压为23.6%，肺源性心脏病和肺循环疾病为15.8%，心力衰竭为13.6%，缺血性心脏病为10.6%[6]。心血管疾病合并症可能发生于不同严重程度分级的COPD病人中，且病人预后可能更差，临床诊断中易被忽略，值得重点关注。

临床治疗COPD合并心血管疾病的药物包括β受体激动剂/β受体阻滞剂、茶碱类、他汀类和抗血小板类等，β受体激动剂/β受体阻滞剂具有不同的药理作用，故使用时应综合评估药物对机体的影响。β受体阻滞剂是治疗心力衰竭、高血压、缺血性心脏病等的一线药物。由于β受体阻滞剂可作用于β2受体诱发支气管平滑肌收缩，长期以来禁用于治疗COPD。近年来，β受体阻滞剂在阻塞性气道疾病病人中的使用存在争议。

2 β受体阻滞剂治疗COPD合并心血管疾病的机制

β受体阻滞剂在20世纪60年代研发而来，β受体分布于交感神经节后纤维支配的效应器细胞膜上，分为β1、β2、β3三种类型，可竞争性拮抗β肾上腺素受体，作用于心肌、血管、支气管，减慢心率，引起血管及支气管收缩。β受体阻滞剂治疗COPD，可降低病人死亡率，但对呼吸的影响机制尚不明确。β受体阻滞剂可改善左室收缩和舒张功能，预防心肌缺血，减慢心率，减轻心脏负荷，抑制心肌细胞凋亡，保护β受体激动剂的不良影响，降低心血管事件死亡率[7]。

小鼠哮喘模型使用β受体阻滞剂治疗可能导致肺部β受体密度增加，减少气道嗜酸性粒细胞增多，降低白细胞介素-13、白细胞介素-10、白细胞介素-5、转化生长因子-β1等水平，抑制气道上皮细胞黏蛋白产生，进一步减轻黏膜化生能力，使患病小鼠个体受益[8]。β受体阻滞剂对症状加重即恶化的有益作用涉及潜在的非心脏机制[9]。使用β受体阻滞剂治疗心力衰竭可减少全身性炎性因子释放，如白细胞介素-6，并改变白细胞分布，可能影响呼吸道感染[10]。有研究显示，β受体阻滞剂可抑制嗜中性粒细胞趋化性和氧自由基产生[11]。人类内皮细胞中，β受体阻滞剂可减少内皮素1的释放，内皮素1是一种支气管收缩肽，与COPD的急性发作有关[12]。β受体阻滞剂可作用于β2受体诱发支气管平滑肌收缩，从而增加气道阻力，故禁用于COPD。β受体阻滞引起支气管收缩的相关机制尚未明确。β肾上腺素可抑制乙酰胆碱释放，乙酰胆碱在呼吸道是一种有效的支气管收缩剂[13]。采用非选择性β受体阻滞剂治疗哮喘，通过拮抗胆碱能神经的突触前β2受体引起支气管收缩[14]，健康受试者气道对乙酰胆碱收缩的敏感性低于哮喘病人[15]。COPD病人对抗胆碱能药物的支气管扩张反应与β受体激动剂相同或较好[16]。β2受体和胆碱能M2受体对腺苷酸环化酶活性具有相反的作用[17]，刺激M2受体可降低腺苷酸环化酶活性，对抗β2受体激动剂诱导的气道平滑肌松弛[18]。因此，β受体阻滞剂可能导致乙酰胆碱介导的支气管狭窄。COPD病人M2受体异质性可能解释了气道对β受体阻滞剂反应的变异性[19]。

有研究显示，哮喘病人使用β受体阻滞剂可抵消支气管狭窄的风险[20]。小剂量β受体阻滞剂不会导致肺功能恶化。β2受体基因型对COPD中β受体阻滞剂的风险收益方程有潜在影响，已有研究显示，具有1个或2个精氨酸16β2受体多态性拷贝的哮喘病人，倾向于普萘洛尔诱导的支气管收缩[21]。急性冠脉综合征发生后，精氨酸16多态性使接受美托洛尔治疗的病人生存结局更差[22]，但与接受美托洛尔或卡维地洛治疗的心力衰竭病人生存率无关[23]。

3 β受体阻滞剂在COPD合并心血管疾病中的应用

多项研究表明，β受体阻滞剂对COPD病人肺功能无明显影响，可降低疾病恶化及死亡风险[24-25]。一项队列研究显示，β受体阻滞剂基线治疗对中度或重度COPD病人肺功能、总体呼吸状态等无影响[24]。一项Meta分析显示，β受体阻滞剂使COPD总体死亡率降低约为28%，使急性加重发生率降低约为38%[25]。有研究表明，美托洛尔与安慰剂相比，未减少COPD急性加重风险，反之增加了病人急性加重的住院风险[26]。

COPD管理策略指出，重度COPD病人选择性β1受体阻滞剂治疗的益处明显超过与治疗相关的任何潜在风险[27]。β受体阻滞剂治疗作用显著，但缺乏详细的用药治疗指导，国内外使用疗程和剂量明显不足。Quint等[28]研究进一步证实了β受体阻滞剂使用不足，55%的COPD合并心肌梗死病人未开具β受体阻滞剂处方，22%的病人入院时开具了处方。相关研究显示，β受体阻滞剂使用比例约为14.8%，使用剂量明显不足[29-30]。综合对不良反应的考虑，使用时注意把握时机，注重个体化原则，从小剂量开始，逐渐加量至最佳耐受的剂量，应用过程中应密切监测病人生命体征，尤其是血压、心率等。

4 小 结

COPD是慢性进行性呼吸系统疾病，发病率较高，随着治疗方式不断完善，病人预后改善，但死亡率仍较高。COPD不仅是肺部疾病，同时与肺外疾病有关，心血管疾病是常见的合并症及致死原因。用药时尽量选择对COPD和心血管疾病均有益处的药物，使临床受益最大化，以降低病人病死率，改善预后。药物的具体机制尚未明确，可能与心脏保护作用及对呼吸道有直接正向作用有关。β受体阻滞剂可能是治疗COPD不同心血管疾病复合风险的重要环节，具体机制需进一步研究明确。