妊娠相关性暴发性1型糖尿病临床诊治分析*

王丹萍， 韩 坤， 沈亚非

(1.漯河市中心医院 漯河医学高等专科学校第一附属医院内分泌科，河南 漯河 462002；2.漯河医学高等专科学校生理教研室，河南 漯河 462002)

暴发性Ⅰ型糖尿病由日本学者IMAGAWA等[1]在2000年首次提出，为1型糖尿病新的亚型，其起病急，进展快，胰腺β细胞短时间内被严重破坏，且易合并代谢紊乱及多脏器功能受损。而在妊娠或产后发生的暴发性1型糖尿病称为妊娠相关性暴发性1型糖尿病 (pregnancy-associated fulminant type 1 diabetes, PF)[2]，因妊娠期与非妊娠期的免疫耐受状态不同，故 PF 与非妊娠相关的暴发性1型糖尿病(non-pregnancy-associated fulminant type 1 diabetes, NPF)在发病机制、临床表现等方面有明显不同，其起病迅猛，症状往往更重，是内分泌科及妇产科疾病中的急危重症，预后凶险，但其临床特征对国内很多内科及妇产科医生来说，尚不够熟悉及重视。本研究对PF患者的临床资料进行回顾性分析，总结其临床特点、治疗及预后,旨在加强临床医师对该病的认识，早发现早干预。

1 资料与方法

1.1 资料 回顾性分析2011年7月—2021年6月于漯河市中心医院住院的10例女性暴发性l型糖尿病患者的临床资料，患者年龄15～35岁，平均26岁，其中4例发生在妊娠或产后2周内，属于PF的范畴，遂将上述患者分为2组：非妊娠相关组(NPF组)6例，妊娠相关组(PF组)4例，诊断标准采用日本标准[3]：①出现高血糖症状l周内发生酮症或酮症酸中毒。②起病时血糖(PG)>16 mmol·L-1(288 mg·dL-1)，首次糖化血红蛋白(HbAlc)<8.5%。③发病时血清空腹C肽<0.1 nmol·L-1(0.3 ng·mL-1)或餐后C肽<0.17 nmol·L-1(0.5 ng·mL-1)。同时符合以上3条可明确诊断为暴发性1型糖尿病。如病程在2周内，但符合第2/3条，也可诊断为暴发性1型糖尿病。PF：在妊娠或产后2周内发生的暴发性1型糖尿病；NPF：非妊娠相关的生育年龄女性的暴发性1型糖尿病。排除标准：糖尿病病史，自身免疫性疾病史及严重的躯体疾病。研究对象均知情同意。2组患者发病年龄、病程、起病时PG及HbA1c差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 患者入院后完善相关辅助检查的同时，均予静脉大量补液、胰岛素静脉泵入降糖、维持水电解质平衡、降脂等治疗，并及时根据血糖、电解质及血气分析等调整治疗方案。

1.2.2 检测方法 记录病史，收集一般资料，记录入院时生命体征，入院后监测血糖并完善相关辅助检查：起病时PG、HbA1c、糖尿病相关抗体[谷氨酸脱羧酶抗体(GAD-Ab)、胰岛素自身抗体(IAA)、抗胰岛细胞抗体(ICA)]、动脉血气分析+乳酸、血生化(肝肾功、电解质、血淀粉酶、血脂肪酶、离子)、空腹C肽及餐后2 h C肽值等，并进一步总结患者的治疗过程、用药情况及预后。葡萄糖测定、血生化采用全自动生化仪(日本东芝，型号：TBA-120FR)测定，HbAlc采用HbAlc分析仪(西门子公司，型号：DCA Vantage)测定，血气分析+乳酸采用血气分析仪(广州华西科创科技有限公司，型号：NF05DH-1831)测定，C肽采用磁微粒全自动化学发光免疫分析仪(天津光速生物科技有限公司，型号：Axceed260)测定，GAD-Ab、IAA及ICA抗体采用放射免疫法检测(放射免疫分析仪，北京北信科仪分析仪器有限公司，型号：BXS05-SN-6105)。

1.2.3 观察指标 ①2组患者的前驱症状(包括发热、鼻塞及流涕等)、消化道症状情况。②2组患者实验室检查结果情况。③2组患者治疗3个月后随诊情况。

2 结果

2.1 2组患者的前驱症状、消化道症状情况比较 2组患者中，NPF组发热、鼻塞、流涕等前驱症状的阳性率低于PF组，差异无统计学意义(P>0.05)。NPF组患者消化道症状阳性率低于PF组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者的前驱症状、消化道症状情况比较

2.2 2组患者实验室检查结果情况比较 2组患者中，NPF组血总胆固醇、血淀粉酶低于PF组，差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者动脉血pH值、血钠、血钾、空腹C肽及餐后2 h C肽比较，差异无统计学意义(P>0.05)。NPF组和PF组患者糖尿病相关抗体：GADA-Ab、IAA、ICA，任一种阳性率分别为16.7%(1/6)和25.0%(1/4)，NPF组较PF组糖尿病相关抗体阳性率稍低,差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者实验室检查结果情况比较

2.3 2组患者治疗3个月后随诊情况比较 2组患者好转出院后，均予胰岛素强化治疗方案降糖(三餐前门冬胰岛素+睡前地特胰岛素)。治疗3个月后复查，2组患者HbA1c基本达标，2组患者空腹C肽及餐后2 h C肽均明显低于正常水平，NPF组患者空腹C肽及餐后2 h C肽水平稍高于PF组，但差异无统计学意义(P>0.05)；出院后2组患者胰岛素每日用量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗3个月后随诊及胰岛素用量结果比较

3 讨论

暴发性l型糖尿病以日本的发病率最高，其次是韩国和中国，近年来，美国、法国等地也有报道[4]。其起病急、进展快、胰腺β细胞短时间内被严重破坏，其α细胞分泌胰高血糖素的功能是否受损目前并不明确[5]，且易合并代谢紊乱及多脏器功能受损[6]，其诊断目前仍使用2012年日本糖尿病协会提出的暴发性l型糖尿病诊断标准，除此之外，多数暴发性l型糖尿病还具备以下特征：糖尿病自身抗体多为阴性；多数患者血清胰酶水平升高；3/4左右的患者发病前有胃肠道症状或者流感样症状；与HLA DRB1*0405DQB1*0401相关。若暴发性Ⅰ型糖尿病发生在妊娠期或者产后2周内，可考虑诊断PF。

PF症状更重，胰酶水平更高，往往伴随早产、死胎[7]，其发病主要与遗传易感性、病毒感染和机体自身免疫系统参与三个因素相关[8]。PF组4例患者中，严重的消化道症状、脂质代谢异常、血淀粉酶与NPF组比较，差异有统计学意义，提示在该病的发生发展中，多伴随对胰腺的免疫损伤，与以往报道相符[9]。在发病时间上，NF组4例，1例为妊娠7月余，2例为妊娠8月余，1例为产后1周，与报道中多数PF在妊娠晚期或分娩后2周时间符合，其中妊娠期发病的3例患者均为死胎，仅1例产后1周发病的患者顺产1女婴，胎儿存活，提示对本病的早期识别及尽快对症处理，才有可能最大程度改善孕产妇及胎儿的预后。因此，对于孕期女性，出现流感样或者消化道症状，伴有PG升高或者相关高血糖症状，应及时完善PG、尿常规、HbA1c、血气等相关检查，明确有无糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)和PF。本病需与DKA鉴别，LIU等[10]研究发现，与DKA患者相比，PF和NPF患者表现出更严重的代谢紊乱和β细胞破坏，HbA1c接近正常，PG明显升高[11]，对比当时较低的HbA1c水平，可以得到一个升高的PG/HbA1c 值，该值在PF患者中升高的程度较DKA患者明显，妊娠期DKA患者中PG/HbA1c≥3.3可作为预测PF的截断点，灵敏度89%，特异性100%，并且该比值的高低与胰岛素分泌障碍的严重程度和不良预后成正比[12]。本研究的PF病例均符合PG/HbA1c≥3.3，提示妊娠期及产后女性如出现口干、恶心、呕吐、腹痛等症状，应及时监测PG及HbAlc，PG/HbA1c≥3.3有助于将PF患者从DKA患者中快速筛选出来，为PF的及时诊断提供了新的参考指标。

本研究结果显示，2组患者糖尿病相关抗体阳性率比较，NPF组较PF组稍低，但2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。有报道[13]指出，暴发性1型糖尿病患者胰岛功能急剧衰退原因不明，标志性抗体GAD-Ab多为阴性，特殊情况下可检测到糖尿病自身抗体的存在，阳性率为4.8%～16.0%，同时胰岛素自身抗体阳性时，还需要警惕外源性胰岛素的干扰。另外胰岛自身抗体阴性的暴发性1型糖尿病患者中，部分患者GAD-Ab可转为阳性，同时合并胰腺的炎症、外周血中GAD反应性T细胞增多[14]，说明暴发性1型糖尿病中至少一部分患者的发病与自身免疫相关[15]。暴发性1型糖尿病GAD-Ab阴性并未纳入其新的诊断标准，GAD-Ab阳性在日本暴发性1型糖尿病患者中亦有报道[16]。但PF患者绝大多数糖尿病自身抗体为阴性，即便抗体阳性通常也是短暂存在和低滴度，提示可能与自身免疫有相关性，但相关性较低[17]，胰岛素自身抗体阳性 PF患者的抗体变化规律尚需进一步临床观察，该病的发病机制也有待更大样本量的研究去证实。

本研究结果显示，在胰岛素用量方面，2组患者每日胰岛素用量总量无明显差异，本病患者胰岛功能被严重破坏，需终生应用胰岛素治疗。PF 患者因其胰岛功能损伤严重，几乎完全丧失，并且该损伤不可逆，迄今未观察到有“蜜月期”的报道，故PG波动较大，推荐长期应用胰岛素强化治疗方案降糖(餐时基础胰岛素，或者在经济条件允许的情况下使用胰岛素泵)，并坚持自我PG监测。但在临床用药的过程中，观察到PF组患者胰岛素方案中基础量用量相对较小，餐时胰岛素用量相对较大，其与患者胰岛功能快速衰竭导致自身基础胰岛素分泌水平明显下降及妊娠期和产褥期可能拮抗胰岛素的其他激素分泌水平的升高有关[18]。同时还应关注到患者的心理卫生健康状态对PG控制的影响。多数患者往往伴随不同程度的焦虑、抑郁及悲观情绪，伴随饮食不规律、胰岛素使用不规范导致PG控制欠佳，精神心理卫生的辅助治疗和积极干预，可能有助于此类患者的身心健康及PG控制。

综上所述，PF起病急，进展快，临床上应加强对该病的认识，避免不必要的误诊，同时该病诊断明确后，其诊疗需产科、重症监护室、内分泌科、检验科等相关科室的密切配合,才有可能取得更好的疗效。但因该病目前报道的例数及随访时间的限制，关于PF其糖尿病慢性并发症，如微血管病变、神经病变与传统的1型糖尿病有无区别,是否可以从基因学上定位该病的致病基因,以及针对本病的治疗，除了胰岛素替代治疗外，是否有更好的治疗方法等问题，均需进一步深入研究。