司库奇尤单抗治疗中重度斑块状银屑病临床观察

张宁宁，王廷廷，谢彤阳，卫艳萍

(1.新乡医学院，河南 新乡 453000；2.焦作市人民医院，河南 焦作 454000)

银屑病是免疫介导的由环境诱发的多基因遗传性皮肤病，在我国的发病率为0.47%～0.50%，该疾病不仅影响患者外观，还导致患者发生精神情绪障碍，危害患者身体健康，特别是中重度银屑病患者，并发系统性疾病风险明显增加，如：高血压、代谢综合征、心血管疾病等[1]。银屑病的病因复杂，治疗困难且极易复发，传统的银屑病治疗方法包括系统治疗、外用药物、物理治疗等，由于其治疗效果不理想，患者耐受性差，且存在不良反应较多等弊端，在某些重型或难治性银屑病的治疗中具有一定的局限性，因此开发更有效、更安全的治疗方法非常重要。近年来，生物制剂由于其更精准的药物潜力在银屑病的靶向治疗方面取得了很大进展。

生物制剂是通过基因工程、细胞工程等技术制成生物活性剂或免疫制剂，利用其模拟或者干扰体内蛋白质分子的功能，达到预防、诊断或治疗疾病的目的。如今生物制剂已经广泛用于治疗某些血液病及难治性肾病等，因具有疗效显著、不良反应少等特点，在自身免疫性疾病的治疗过程中也展现出了独特的优势。随着对银屑病发生发展免疫机制的深入研究，以白细胞介素17(IL-17)分泌为主辅助性T细胞17(Th17细胞)轴介导的慢性炎症机制已逐渐被阐明[2-3]。有研究[4]表明，IL-17可促进角质形成细胞增殖，在银屑病的发生发展过程中起重要作用，司库奇尤单抗是一种针对白细胞介素17A(IL-17A)的全人源单克隆抗体，可特异性结合IL-17A，阻断IL-17A与细胞表面受体相结合，从而抑制自身免疫及炎症性疾病的发生[5]，并已在美国及欧盟等多个国家被批准用于中重度银屑病的治疗。2019年司库奇尤单抗被我国批准应用于中重度银屑病的治疗。国外研究[6]显示，司库奇尤单抗治疗中重度银屑病起效迅速，效果显著，且不良反应少。但国内的相关报道较少，临床应用的时间也较短，仍需进一步观察其临床疗效及安全性。为了观察国内司库奇尤单抗应用于中重度银屑病治疗的临床情况，本研究选取中重度银屑病患者27例，应用司库奇尤单抗注射液单药治疗，随访并观察患者的临床疗效与不良反应，报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2020年1月—2021年3月于焦作市人民医院诊断为中重度斑块状银屑病且符合司库奇尤单抗适应证的患者27例。纳入标准:①依据病史和临床检查,确诊为斑块型银屑病[7]。②严重度为中重度,定义为受累体表面积>3%或银屑病皮损面积及严重度指数(psoriasis area and severity index,PASI)评分>3分[8]。排除标准：①妊娠期或哺乳期妇女。②处于结核、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)等感染性疾病活动期。③有严重肝肾功能异常。④合并恶性肿瘤或严重感染。⑤阿维A等药物系统治疗停药时间<1个月不纳入研究。其中男12例，女15例，年龄20～55(37.9±14.9)岁，病程2～27(23.7±6.2)a，治疗前PASI评分为9.4～32.8(23.5±7.6)分。27例患者治疗前均完善血常规、肝肾功能、术前传染病检查，结核菌素试验(PPD)和结核感染T细胞斑点检测(T-spot)排除结核，肿瘤标志物筛查排除肿瘤，胸部 CT排除肺部感染等，对女性患者，采用尿人绒毛膜促性腺激素(HCG) 或 B超检查排除妊娠。所有患者均无肿瘤个人史和急慢性感染史，3个月内均未接受过其他类型生物制剂的治疗，均未合并关节型银屑病。27例患者均曾接受外用药物、紫外线照射治疗和系统性使用阿维A类或其他口服药物治疗。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 27例患者均采用司库奇尤单抗注射液(Novartis Pharma Schweiz AG，注册证号：S20190023，规格：1 mL:150 mg)单药治疗，分别于第0、1、2、3、4、8、12周皮下注射司库奇尤单抗注射液300 mg，疗程共12周。

1.2.2 评价指标 分别于治疗前和治疗后第4、8、12周评估并记录患者PASI评分(根据患者皮损面积和严重程度累加计算分值，评分值越高表示病情越重，总分0～72分，>3分或皮损受累总体表面积>3%即满足中重度银屑病诊断标准)，计算患者PASI改善率=(治疗前PASI评分-治疗后PASI评分)∕治疗前PASI评分×100%[9]，于第4、8、12周计算并统计达到PASI 75(即PASI改善率>75%)和PASI 90(即PASI改善率>90%)的患者数量，同时复查患者血常规、C-反应蛋白(CRP)及肝肾功能指标。观察并随访患者发生不良反应(如：感染，结核感染、播散或复发，HBV再激活、诱发肿瘤，肝肾功能损伤等)情况。

2 结果

2.1 临床疗效 所有患者均接受12周司库奇尤单抗规律治疗。4周时13例达PASI 75，应答率为48.14%，5例达PASI 90，应答率为18.51%；8周时24例达PASI 75，应答率为88.89%，16例达PASI 90，应答率为59.26%；12周时26例达PASI 75，应答率为96.29%，22例达PASI 90，应答率为81.48%；所有病例经12周规律治疗后，病情均得到明显改善，见图1。治疗期间某患者皮损变化见图2-3。

图1 临床疗效

图2 治疗前皮损情况

图3 治疗8周后皮损情况

2.2 不良反应 治疗期间仅1例发生轻症上呼吸道感染，表现为咳嗽、咳痰，血常规及CRP等相关感染指标无明显升高，给予抗感染及对症治疗后即好转。其余患者复查血常规、CRP及肝肾功能等均未发生明显改变，所有患者均未发生恶性肿瘤及严重感染等疾病。

3 讨论

银屑病临床上主要表现为局限或泛发的鳞屑性红斑和斑块，好发于头部、背部及四肢伸侧，严重者可泛发至全身，传统药物对银屑病的治疗往往起效缓慢，疗效有限且不良反应较多，目前尚无药物能够彻底治愈银屑病或控制其复发[10-11]。在银屑病的治疗中，PASI 75是银屑病治疗达标的基本指标，但随着银屑病治疗方法和临床疗效的发展及人民生活水平的不断提高，如今多数患者治疗的期望目标已经达到PASI 90甚至PASI 100[12]。近年来随着对银屑病发病机制研究的不断深入，银屑病靶向制剂逐渐受到研究者们的重视。虽然早期的一些靶向生物制剂因会诱发感染及肿瘤等安全性问题，已经被停止使用，但其靶向制剂治疗的合理性及有效性已在临床应用中得到证实。随着Th17细胞及其细胞因子IL-17A、角质形成细胞的信号转导通路逐渐被阐明，特异性阻断IL-17A信号通路也成为靶向治疗银屑病的新靶点[13]。

IL-17家族主要包含6个配体(IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F)，被细胞分泌后与对应的IL-17受体结合发挥其相应的生物学功能。IL-17A是最早发现的IL-17配体之一，也是目前研究者们关注最多和研究最广的炎症细胞因子。IL-17A主要由Th17细胞产生，有研究[14]发现，在银屑病的发生发展过程中，包括角质形成细胞、内皮细胞及成纤维细胞在内的多种细胞表达IL-17A受体。有文献[15-17]表明,IL-17A的血清表达水平与银屑病皮损面积与PASI具有明显的相关性，且银屑病患者治疗后血清及组织中IL-17A的表达水平较治疗前明显下降。在银屑病的发生发展过程中，IL-17A等银屑病相关细胞因子过度激活，从而导致角质形成细胞异常分化和增殖，是银屑病发病的重要节点[18]。

司库奇尤单抗是全球首个上市的选择性靶向结合和中和IL-17A的单抗药物，通过抑制IL-17A与其受体的相互作用，抑制下游促炎细胞因子和趋化因子的释放，从而阻断银屑病的发生和发展[5]。在对中重度银屑病的治疗中，司库奇尤单抗在皮损清除率和对患者生活质量的改善方面均优于乌司奴单抗，在安全性方面两者无明显差异，主要表现为头痛、鼻咽炎、上呼吸道感染等[19]。有研究[20]显示，应用司库奇尤单抗300 mg治疗时，平均3周即可使PASI评分下降50%，而依那西普治疗中则需要7周才能达到相同的疗效水平。国外研究[6]通过随机、双盲及安慰剂对照的Ⅲ期临床测试评价了司库奇尤单抗治疗中重度银屑病的有效性及安全性，结果显示第12周81.6%患者达到PASI 75,59.2%患者达PASI 90。本研究使用与上述文献相同的治疗方案，随访记录得到了应用司库奇尤单抗治疗国内中重度银屑病12周内的治疗改善率，相较于上述国外文献的报道，本研究观察到的治疗有效率略高，表明司库奇尤单抗应用于国内银屑病人群同样具有显著的疗效。

在安全性方面，司库奇尤单抗耐受性良好，患者注射部位的不良反应很少，严重感染、恶性肿瘤的发生率较低，偶见不良反应为鼻咽炎、上呼吸道感染等，多为轻度或中度，对症治疗后恢复良好，通常不会导致治疗中断[21-22]。国内也有报道，司库奇尤单抗在治疗中重度斑块状银屑病时，起效迅速，起效时间为(1.6±0.37)d，不良反应较少，且程度轻微[23]。本研究观察到，多数患者在注射司库奇尤单抗第1周后皮损及自觉症状即有明显好转，且未见严重不良反应发生。司库奇尤单抗相较于其他类型的生物制剂具有更优越的疗效，且不易产生严重感染、多发性硬化、潜伏结合或乙型肝炎再激活等不良反应[24]。传统银屑病治疗药物如氨甲蝶呤，通常伴有恶心、乏力等不良反应和肝毒性、血液代谢异常等风险[25]，司库奇尤单抗则基本不会出现类似情况，且疗效更为可靠。在本研究中，所有患者均未发生恶性肿瘤及严重感染等疾病，仅1例在治疗过程中发生上呼吸道感染，表现为咳嗽、咳痰，给予抗感染及对症治疗后即好转。

BISSONNETTE等[26]通过对168名银屑病患者5 a的随访调查发现，司库奇尤单抗药物在银屑病的长期维持治疗过程中显著改善了患者的生活质量，能维持良好的疗效且无严重不良反应。截至目前国外已有司库奇尤单抗对特殊部位银屑病如：掌跖部位银屑病、头皮银屑病、甲银屑病等的临床研究，均表现出良好的疗效和耐受性。本课题组计划对应用司库奇尤单抗治疗的银屑病患者进行长期的随访调查，并在严格把握禁忌证的基础上，将司库奇尤单抗应用于国内一些特殊部位的难治性银屑病患者的治疗，继续观察该药物的远期疗效及不良反应。