慢性粒细胞白血病伴Trousseau 综合征诊断肺癌1例

赵俊婷,刘晓英,曾孟兰 ,魏锦

(川北医学院附属医院血液内科，四川 南充 637000)

Trousseau综合征是肿瘤引起全身凝血功能异常的一种副癌综合症，在慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)中报道较少，而CML继发继发肿瘤导致Trousseau综合征的病例国内外罕见。现将1例CML伴Trousseau 综合征诊断肺癌的病例报道如下。

1 病例资料

患者，男性，41岁，因“反复下肢肿胀伴疼痛3月+”于2021年2月27日入院。患者无明显诱因出现反复双下肢肿胀伴疼痛，血管超声示双下肢深静脉血栓，经利伐沙班治疗后症状缓解，此次因再发右下肢肿痛入院。患者2018年诊断CML慢性期，sokal评分0.7分 低危组(血常规：白细胞36.93×109/L，中性粒细胞32.5×109/L,血红蛋白97 g/L，血小板259×109/L；脾大约肋下7.8 cm；骨髓形态学：(1)骨髓增生极度活跃，G=94%，E=4%， G/E=23.5∶1；(2)粒系比例增高，以中性中晚幼粒为主，细胞形态大致正常；(3)红系比例降低，以中晚幼红细胞为主；(4)淋巴系比例降低，为成熟淋巴细胞；(5)全片见巨核细胞33个，血小板单个、小堆分布易见；骨髓染色体核型46，XY，t(9；22)(q34；q11)；BCR-ABL基因阳性P210 82.3%)，按中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南(2016年版)给予伊马替尼400 mg/d，服药1年后达主要分子学反应，其后持续用药，均维持完全分子学缓解状态。入院查体：生命体征平稳，右小腿凹陷性水肿伴右侧腓肠肌及深静脉走行区挤压痛，双踝可见瘀斑，余查体无特殊。凝血功能：TT 23.4 s、Fg 0.74 g/L、FDPs 57.4 Ug/mL、D二聚体29.34 μg/mL；血常规、肝肾功、同型半胱氨酸及抗磷脂抗体等正常；基因检测示凝血因子II(G20210A)和V(G1691A)无基因突变。下肢血管彩超示右侧腘静脉、腓静脉、股浅静脉血栓；胸部CT示右肺上叶前段占位性病灶伴纵隔淋巴结增大，周围型肺癌可能(图1)；颈部淋巴结彩超示右侧颈部IV区及锁骨上淋巴结增大(结构不清)。入院后停用利伐沙班，并予以改善循环、消肿、输注新鲜冰冻血浆、补充纤维蛋白原、下腔静脉滤器植入等治疗后右下肢肿痛缓解，但低纤维蛋白原未纠正，经皮右肺穿刺术后活检示右上肺腺癌(pT2aN3M0 IIIB)(图2)，据中华医学会肺癌临床诊疗指南(2019版)，予以培美曲塞(0.8g d2)+奈达铂(50 mg qd d1-d5)方案化疗及利伐沙班10 mg/d抗凝后患者下肢肿痛完全缓解，复查血栓消失、凝血功能正常后出院，院外口服利伐沙班10 mg/d，随访半年下肢血栓无复发。

2 讨论

Trousseau综合征是肿瘤引起全身凝血功能异常的一种副癌综合症[1]，主要表现为深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)、肺栓塞、非细菌性血栓性心内膜炎、DIC和动脉血栓。目前针对Trousseau综合征的报道以实体肿瘤为主，在实体肿瘤的发病率约为12%，以肺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌等多见[2]；而在CML中其发生率约为3.3%[3]。Trousseau综合征的发病机制尚不明确，可能与凝血系统激活、抗凝活性降低以及纤溶系统抑制有关;此外高龄、制动、药物及手术治疗等也会增加血栓风险[4]。在实体肿瘤中，血栓多见于癌症诊断后的最初的几个月，可能与强化治疗以及诊断时较高的肿瘤负荷有关[5]；而在CML中多见于病情未控制或高血细胞状态[6]。

针对本病例反复血栓的原因，虽然有报道酪氨酸激酶抑制剂(TKI)会增加CML患者血栓风险，但以二代TKI为主，而伊马替尼所致的静脉血栓的发病率仅为0.27%[7]。结合患者CML的疾病缓解状态及TKI所致静脉血栓的低发生率，高度怀疑该患者有其他导致血栓形成的病因存在，进一步的筛查发现了肺腺癌。既往研究[8-9]表明，肺癌中静脉血栓的发病率约13%，以肺腺癌多见，常发生在肺癌晚期、肺癌诊断后和开始化疗后的前几个月内，约21.4%的静脉血栓发生在肺癌诊断前。在肺癌中DVT的发生率约为9.6%，好发于下肢远端，42.8%呈多发性血栓，而双下肢血栓占19.7%[10]，与本病例中的DVT表现相符。故本患者反复血栓考虑系肺腺癌导致的Trousseau综合症。

通过文献检索发现了2例可能为CML伴血栓继发第二肿瘤的病例。1例为CML确诊6余年后出现脾梗死，在脾梗死3余年后确诊为急性混合细胞白血病[11]，但该病例血栓与确诊急性混合细胞白血病之间相隔时间较久，不能完全肯定与急性混合细胞白血病相关。KarlJ报道了1例CML患者确诊8余年后发现了肾细胞癌，在部分肾切除术后不足1年，发生了反复多发下肢动脉闭塞，在两余年后确诊肾细胞癌肺转移[12]，但该患者因伊马替尼耐药，在肾脏手术后换为尼洛替尼，故其血栓不能完全排除尼洛替尼或继发肿瘤导致。在CML中继发肿瘤与血栓有无相关性，目前未见确切报道。但在实体肿瘤中癌因性静脉血栓的流行病学与继发肿瘤有关，被诊断继发肿瘤的患者通常具有较高的VTE发生率[13]。此外在Ph-骨髓增殖性肿瘤中也证明了第二肿瘤与血栓之间存在关联[14]。综上我们推测CML继发第二肿瘤与血栓形成可能具有同样的相关性。

结合本例患者资料及文献复习，在CML患者发生反复下肢血栓，特别是在CML疾病持续缓解的情况下，除考虑本病或本病治疗药物所致外，需高度警惕合并继发肿瘤的可能性，并进行及时筛查，将有助于我们更早发现继发肿瘤并进行及时治疗。