经颈静脉肝内门腔分流术联合功能性脾栓塞术治疗肝硬化失代偿期门静脉高压患者的临床疗效观察

董 洋, 梁桂杰, 王 滕, 郭 义, 孙志超， 王 波

(1.河北省承德市第三医院放疗二科， 河北 承德 067000 2.河北省丰宁县医院， 河北 丰宁 068350 3.河北省承德市卫生健康委员会信息中心， 河北 承德 067000)

据统计，我国是病毒性肝炎大国，其中乙肝病毒携带者约1亿左右，丙肝病毒携带者约3000万人[1]，有超过30%的慢性肝炎患者将在15年内转化为肝硬化[2]。肝硬化作为一种不可逆疾病，目前尚无特效药物治疗。同时当肝硬化发展至失代偿期后，则会出现门静脉高压进而导致食管-胃底静脉曲张，腹水等严重并发症，均可造成患者病情急剧进展甚至在短时间内死亡[3]，经颈静脉肝内门腔分流术(TIPS)及功能性脾栓塞术(FSE)作为目前肝硬化失代偿期门静脉高压的临床治疗及研究的热点，具有疗效好，费用低，安全性好等特点。现将我院经颈静脉肝内门腔分流术(TIPS)联合功能性脾栓塞术(FSE)治疗患者的临床试验报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料:本研究选取2020年3月至2021年3月承德市第三医院住院的肝硬化门静脉高压伴脾功能亢进患者100例。其中男性68例，女性32例。选取患者年龄52～68岁，将选取患者采用简单随机分组随机分为对照组及治疗组，其中对照组50例，治疗组50例。两组患者年龄合并病毒性肝炎合并脾肿大自然病程等基本信息均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者基本信息[n(%),±s]

1.2诊断标准：根据肝硬化失代偿期最新诊疗标准，经过影像学(B超或腹部增强CT或腹部MRI)已经确诊为肝硬化的基础上，出现门静脉高压并发症和(或)肝功能减退。①具备肝硬化的诊断依据;②出现门静脉高压相关并发症:如脾功能亢进。

1.3纳入标准：入组患者均经影像学明确诊断为肝硬化失代偿期门静脉高压患者，同时伴有不同程度脾功能亢进；无严重肝硬化失代偿期并发症如大量腹水，严重的上消化道出血，肝性脑病等；临床指标可以耐受TIPS及FSE治疗；生活可以自理，预期生存期大于半年；自愿接受介入治疗，并具有良好的耐受性及依从性；经过伦理委员会评审符合临床试验相关伦理标准并经过批准后的；在入组前已签署相关知情告知书及试验协议。

1.4排除标准：无法明确诊断患者处于肝硬化失代偿期并合并门静脉高压的；合并门静脉高压无脾功能亢进的；合并有严重的并发症，如肝性脑病，肝肾综合征等。

1.5脱落标准:受试者不论任何原因未能按照临床试验规定完成临床试验的；或完成临床试验后出现试验数据无法统计的；或在整个临床试验过程中出现任何不可预知的情况导致受试者退出试验均视为脱落病例不再进行统计学分析。

1.6研究方法:对照组患者采用部分性脾动脉栓塞术(PSE)，具体操作如下：穿刺右侧股动脉，置入5F动脉鞘，5f肝管超选至脾动脉，配合2.7f微导管超选至脾动脉下极，用350～560μm明胶海绵栓塞颗粒进行栓塞，栓塞至动脉血流缓慢停止；治疗组患者采用经颈内静脉门体分流术(TIPS)联合功能性脾动脉栓塞术(FSE)，具体操作如下：穿刺右侧股动脉及右侧股静脉，置入5F血管鞘。经股静脉鞘将5fC2导管置入超选至肝右静脉造影证实，经股动脉鞘将5fC2导管置入超选至肠系膜上动脉进行门静脉间接正侧位造影。穿刺右侧颈内静脉置入Rups-100预留至肝静脉开口处调整Rups-100方向穿刺肝内门静脉左支，穿刺成功后造影证实安全位点，8mm×6cm球囊预扩张分流道，置入8mm×6cm及8mm×8cm支架各一枚。记录分流前后门静脉压力及右心房压力。再将5fC2导管超选至脾动脉，避开胰背动脉，先注入庆大霉素2支，再用560～710μm栓塞微球进行栓塞，见脾动脉血流缓慢停止。两组患者均行介入手术1次，并观察治疗前后的各项指标变化。

1.7评价指标

1.7.1门静脉压力变化情况:根据WHO对肝硬化失代偿期肝静脉压力梯度诊断标准(HCPG)，正常值为3～5mmHg(1mmHg=0.133 kPa)>5～<10mmHg为轻度门静脉高压症，≥10mmHg为临床显著门静脉高压症(clinically significant portal hypertension，CSPH)[4]，采用经B超引导门静脉穿刺测压法，分别测量两组患者治疗前，治疗1个月后，治疗3个月后的门静脉压力变化情况；门静脉压力数值越趋近于正常(3～5mmHg)表明治疗效果越好。

1.7.2肝功能变化情况:分别记录两组患者术前及术后2周的肝功能变化情况，其中重点观察谷草转氨酶(AST)，谷丙转氨酶(ALT)，乳酸脱氢酶(LDH)，γ谷氨酰转酞酶(γ-GGT)，碱性磷酸酶(ALP)指标的变化，各项指标数值越趋近于正常值则手术效果越好。

1.7.3脾脏体积变化情况比较:治疗前及治疗后2周分别行腹部增强CT，比较两组患者治疗前后脾脏变化情况，根据脾脏生理大小，规定上下径(长度)>12cm和(或)左右径(深度)>4cm诊断为脾大。其中上下径较治疗前缩小2cm，4cm，6cm，8cm；左右径较治疗前缩小1cm、2cm、3cm及4cm分别定义为I度缩小，Ⅱ度缩小，Ⅲ度缩小和Ⅳ度缩小(其中IV度缩小患者脾脏大小即在正常范围之内)，脾脏缩小程度越大表示脾功能亢进情况越轻，治疗效果越好。

1.7.4血常规变化情况比较:术前及术后1周分别检查两组患者血常规情况，重点观察白细胞(WBC)，血小板(PLT)；红细胞(RBC)，血红蛋白(HGB)四系血细胞变化情况，四系血细胞数值越趋近于正常提示脾功能亢进缓解情况越好，手术效果越好。

1.7.5凝血功能变化情况比较:治疗前两组患者检查凝血酶原时间(PT)，活化部分凝血活酶时间(APTT)，凝血酶时间(TT)，纤维蛋白原(FIB)留存基础数据，治疗后2周复查上述指标，数值越趋近于正常表明手术效果越好。

1.7.6近期生存期比较:治疗后短期随访6个月(采用电话远程随访及复诊患者返院随访同时进行)，评价生存状况。

1.7.7安全性评估:治疗后观察两组患者是否发生脾脓肿，门静脉血栓，肝性脑病，上消化道出血，肝衰竭并发症及发生并发症的人数，评估两组患者手术的安全性及风险性。

1.8统计方法:使用SPSS22.0统计学软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验。计数资料以构成比或率表示，组间比较采用卡方检验，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存率比较采用log-rank检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1门静脉压力变化比较:经过不同术式治疗的两组患者，治疗前两组患者门静脉压力无统计学差异；两组治疗后1个月，治疗后3个月，分别比较两组患者门静脉压力变化，虽均有不同程度的下降，但治疗组较对照组而言下降程度更为显著，并存在统计学差异(分别比较两组组间，时间及交互的方差分析值并计算相应的P值)，提示TPIS联合FSE治疗疗效优于PSE治疗患者,见表2。

表2 两组患者治疗前后门静脉压力变化情况(mmHg)

2.2肝功能变化情况对比：治疗前两组患者(AST、ALT、LDH、γ-GGT、ALP)均无统计学意义，治疗后治疗组患者AST、ALT、LDH、γ-GGT、ALP下降幅度均优于对照组且具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后两组患者肝功能情况比较(U/L)

2.3脾脏体积变化情况比较：治疗组患者脾脏缩小程度优于对照组(Z=3.562，P=0.0157，差异有统计学意义。见表4。

表4 治疗后两组患者脾脏缩小情况比较(例)

2.4血常规变化情况：治疗前两组患者的WBC、PLT、HGB及RBC差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后治疗组患者的WBC，PLT，HGB及RBC变化较对照组数值提升更加明显差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 治疗前后两组患者血常规变化情况比较

2.5凝血功能变化情况：治疗前两组患者的PT、APTT、TT、FRB差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后治疗组患者上述四项指标下降幅度较对照组指标下降幅度更大，差异有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表6 治疗前后两组患者凝血功能变化情况比较

2.6治疗后两组患者近期生存期情况比较：两组患者6个月生存率分别为治疗组90.2%，对照组85.2%，差异无统计学意义(log-rank χ2=32.24，P=0.854)，生存曲线见图1。

图1 两组患者治疗后近期生存

2.7安全性评估：两组患者治疗后出现轻度脾脓肿门静脉血栓，上消化道出血，但经过治疗后治愈对照组并发症发生率为14%，治疗组为6%，差异无统计学意义(χ2=3.232,P=0.987)。见表7。

表7 治疗后两组患者并发症发生情况比较n(%)

3 讨 论

肝硬化主要由于肝细胞大量坏死，再生，纤维增生而导致假小叶形成，而逐渐引起肝细胞破坏，最终导致肝功能不全，门静脉高压，脾功能亢进等一系列的病理生理过程，晚期可导致多个系统受累[5]。全球每年因肝硬化而死亡的人数高达100多万人，目前尚无治疗肝硬化的特效药物，多以缓解临床症状为主，但如病人发生较为严重的门静脉高压，脾亢等情况时，单纯内科药物治疗不能达到迅速缓解临床症状，解除危急病情的目的，这就需要一种新的治疗方式来快速解除肝硬化所导致的各系统危象。经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt，TIPS) 是一种通过分流实现降低门静脉压力的微创手术。其优势在于创口小、出血少、仅需局部麻醉[6]。其在诸多肝硬化并发症方面均证实都具有较好的疗效，特别是降低门静脉压力，预防上消化道出血等治疗方面均具有较大的优势，可以有效的减轻因门静脉高压而产生肝损害，同时具有保护肝脏细胞，在一定程度上可以逆转肝硬化进展的目的。功能性脾动脉栓塞(functional splenic embolization，FSE)是近年来提出的关于脾动脉栓塞的一种新的认识，与传统脾动脉栓塞术相比，其有具有简单、快捷，术后并发症少等优势。与 PSE 不同之处在于 FSE 不需要超选择性某一脾段动脉插管，而是置管于脾动脉主干中远1/3段，采取栓塞剂随脾动脉血流自然漂流、自主趋向的血流动力学原理，自然分布生物微球的漂流去向及栓塞剂量大小进行栓塞，提高了手术的效率[7]，相关研究显示，其可有效的治疗脾功能亢进所导致的全血细胞减少，并可在一定程度上缩小脾脏的体积[8]。由此可知，TIPS联合FSE既可以减轻因肝硬化失代偿期导致的门静脉高压所带来的一系列并发症，又可以有效的缓解脾功能亢进所带来的全血细胞减少，同时两种术式在操作上较简单，同时治疗费用相对较低，不乏为一种事半功倍的治疗手段。

通过本次临床试验可知，两组患者分别通过不同的术式，即治疗组采用TIPS联合PSE，对照组采用FSE来治疗肝硬化门静脉高压及脾功能亢进，通过试验结论可以总结出，治疗组患者在TIPS联合PSE介入治疗后其门静脉压力，肝功能，全血细胞变化，凝血功能，脾脏体积缩小程度较对照组数据而言均具有显著优势，可见治疗组患者经过治疗后其门静脉压力减小程度，肝功能、凝血功能恢复情况，全血细胞变化及脾脏体积缩小程度均优于对照组。这与所使用的术式有关，TIPS联合PSE可以精确的阻断患者患病血管，同时不影响肝脏血供及脾脏供血，在保证肝脏及脾脏能得到充分的血供的情况下治疗病灶，这就有着治疗更精确，对患者损伤更小的特点；同时两种技术在临床操作上已经完全成熟，且费用低，不论实在疗效上还是经济上都可以让患者做到最大程度的受益。治疗后观察两组患者出现并发症情况，对照组不良反应数据虽较治疗组数据统计的不良反应人数和类型较高，但是两组患者并无统计学差异，可见两种术式在临床运用上均已成熟且操作较为安全。同时因两组患者随访时间较短及纳入患者均具有预期生存期指标等原因，故短期生存期两组患者不存在统计学差异。由此可见，较FSE相比，TIPS联合PSE具有疗效更好，更加安全，患者耐受性更好的特点，值得临床推广。

目前，使用TIPS联合FCS治疗肝门静脉高压及脾功能亢进的研究目前已逐渐呈升温趋势，相信在不久的将来，将有更多的学者投身于此项研究之中，为更多罹患此类疾病的患者贡献出自己的绵薄之力。