HBsAg对恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎临床疗效的预测价值

慢性乙型肝炎(CHB)是由HBV持续感染所引起的慢性肝脏炎症性疾病，可导致肝硬化乃至肝癌发生

。恩替韦卡(ETV)以抑制HBV DNA作用强、耐药基因屏障高以及不良反应少等优势，被推荐为CHB患者抗病毒一线首选用药

，但近年来ETV也暴露出了治疗早期应答率低、疗程长等问题，因此如何对其疗效精准预测成为学术界研究的重点课题。乙型肝炎表面抗原(HBsAg)定量水平与肝组织内HBV cccDNA 水平呈显著相关关系，反映肝组织内HBV的复制程度，因此也逐渐用于抗病毒药物治疗效果的监测

。本研究观察了104例HBeAg(+)CHB患者ETV治疗前后HBsAg含量，分析HBsAg是否可用于预测抗病毒的疗效。

记得有一次，女儿将学校组织勤工俭学采摘棉花发放的26元拾花费交到我的手中，并用稚嫩的声音说道：“妈妈，这钱我没舍得花，给家里用吧。”那一刻，我拥抱着女儿泪流满面。

问卷调查尽量以随机抽样为主，所以调查时采用简单随机抽样来计算大学生群体的样本量，其计算公式为，其中：为总体总量；为一定置信水平下对应的标准正态临界值；为抽样概率；为抽样极限误差.

由式(12)可知，交点轴线T-Map是4维E4中两个相交曲面约束的凸体，不能直接用于3维空间坐标的控制与检测，需将4维空间域投影到2、3维空间，将交点轴线偏差波动直接转换为映射点的坐标误差。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为2018年1月至2019年6月中国人民解放军联勤保障部队第九二八医院住院接受恩替卡韦治疗(0.5 mg/d)的CHB患者104例，分别于接受治疗的第0、3、6、9、12个月采集血液样本。

1.3.2 检测指标 血清样本于-80℃保存。检测HBV血清学标志物(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb)以及HBV DNA、ALT水平等。

辅油泵正常情况下在“AUTO”备用状态，当润滑油泵出口压力低于0.65 MPa，或者润滑油总管压力低于0.16 MPa，辅油泵自启动，保证润滑油、调速油的正常压力。在压缩机停车及润滑油泵不能运行时，为保证机组安全，紧急事故油泵自启动运行，以维持透平的润滑油供油，保证透平能够正常盘车降温。润滑油泵允许启动有三个条件[1]： 隔离气压力不低于0.5 MPa；润滑油温不低于25 ℃；润滑油箱液位不低于量程的40%。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①全部病例符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)

中CHB的诊断标准及治疗方案；②年龄范围18岁至70岁者；③发现HBsAg(+)超过6个月，HBeAg(+)；④HBV DNA≥2×10

IU/ml者；⑤血清ALT水平超过2倍正常水平者；排除标准：①近6个月内使用过抗病毒药物、免疫调节剂或者糖皮质激素者；②其他类型病毒性肝炎、酒精性肝炎、肝硬化、肝癌等疾病者；③中断随访或者不按医嘱服药者。

1.3.3 分组标准 治疗1年后根据HBV DNA滴度分为发生病毒学应答组(VR+组) (<500 IU/m1)和未发生病毒学应答组(VR-组)(>500 IU/m1)。

1.3 研究方法

1.3.1 主要试剂与仪器 HBV血清学标志物检测采用酶联免疫吸附(ELISA)法，检测仪器为芬兰产MK3型酶标仪，试剂由上海新波生物科技有限公司提供；HBsAg定量检测采用电化学发光法，检测仪器为ARCHITECTi2000检测仪，试剂为美国雅培公司原装ARCHITECT

HBsAg试剂；HBV DNA 定量测定采用实时荧光定量聚合酶链反应进行检测，检测仪器为罗氏LightCycler480荧光定量PCR扩增仪，试剂由湖南圣湘公司提供。

2 结果

2.3 HBsAg对病毒学应答的预测 基线、治疗3个月、6个月、9个月、12个月的AUC分别是0.738、0.851、0.719、0.782、0.832。治疗3个月时，lg HBsAg以3.86 lg IU/ml为截断点Youden指数最大(0.602)，敏感度、特异度分别是82.7%、78.1%。见表2、图1。

在取消农业税前，地方政府最关心的事情是村干部能否协助上级完成“一票否决”的国家任务，收取农业税费更是农村工作的重中之重。地方政府对村干部的要求主要是完成税费收取和计划生育工作，其他工作中存在瑕疵也都可以睁一只眼闭一只眼。完成“一票否决”的任务越难，其他工作的瑕疵就越能被容忍。因此，村务工作的规范化程度是不高的，甚至如前已述，村干部黑恶化的情况并非个例。取消农业税前，国家通过乡村干部向农民收取税费时，必须一家一户上门去收，农户也会借机向乡村干部提出要求，最典型的是要求乡村干部保证灌溉。到了农闲，村干部组织村民冬修水利就很重要。

2.2 恩替卡韦治疗前后HBsAg、HBV DNA变化情况 与治疗前比较，治疗3个月时，VR+组患者HBsAg下降幅度大于VR-组[(0.31±.0.04)

(0.15±0.02)lg IU/ml](

=2.352，

=0.028)；VR+组患者HBV DNA下降幅度低于VR-组[(3.26±0.13)

(3.30±0.16)lg IU/ml](

=-0.031，

=0.862)。与3个月比较，治疗12个月时，VR+组患者HBsAg下降幅度低于VR-组[(0.19±0.06)

(0.22±0.05)lg IU/ml]，差异无统计学意义(

=0.942)。

2.1 一般资料情况比较 两组患者年龄、性别、ALT水平、HBsAg浓度无差别，VR+组患者HBV DNA载量低于VR-组(

<0.05)，见表1，HBsAg定量与HBV DNA载量呈正相关(

=0.45，

=0.02)。

3 讨论

HBV DNA是目前评价CHB患者抗病毒治疗应答的常用指标之一

，但PCR操作相对复杂、费用较昂贵，不同试剂不同检测方法敏感性各不相同，且PCR实验室有专门的准入要求，基层地区难以推广。另一方面，依照HBV在肝细胞的生命史来看，HBV DNA的下降仅代表HBV复制的减少；其他指标如ALT、HBeAb、HBeAg尚不能准确反应机体对HBV的免疫控制程度，预测价值有限。因此，探寻一种更具灵敏度、特异度的预测ETV疗效的指标迫在眉睫。

最近研究提出，HBsAg滴度与血清HBV DNA水平相关，HBsAg水平则可以代表HBV复制模版cccDNA的数量

。研究显示HBsAg定量与HBV DNA显著相关，且HBsAg定量结果可作为慢性感染患者HBV DNA的替代指标

；Ozarks等

监测慢性感染患者接受聚乙二醇化干扰素(PegIFN)单独或联合治疗期间HBsAg定量检测及HBV DNA的动态变化，亦发现两者之间的显著相关性。另有研究结果显示，在接受长效干扰素治疗前、治疗后3个月及6个月HBsAg变化可以预测治疗的有效性

。本研究发现，CHB患者接受ETV抗病毒治疗后， HBsAg定量随疗程的延长而逐渐下降，提示HBsAg定量水平可以反映抗病毒治疗的效果，动态监测HBsAg定量水平有助于判断治疗的应答情况，进而指导下一步治疗。

HBsAg 定量在一定程度上可作为HBV cccDNA检测的替代标志物，而且与血清HBV DNA变化情况存在一定相关性

。Myoung等

以ETV治疗101例CHB患者(12或24个月)，结果发现：其中有HBeAg(+)患者59例，在第3个月时HBV DNA<2 000 copies/ml及qHBsAg<3 000 IU/ml可预测在第12个月达HBeAg消失/血清学转变。经24个月治疗，初始qHBsAg浓度是影响HBeAg消失/血清学转变的独立因子。本研究发现HBsAg定量与HBV DNA定量呈相关性，与国内外研究报道一致。

研究发现，抗病毒过程中HBsAg下降期分为快速期和缓慢期

。时红等

研究发现，CHB患者抗病毒3个月后HBsAg水平大幅度的下降，随后几个月则下降幅度较小。本次研究结果显示，患者HBsAg水平在治疗3个月时降低幅度最大，与李铃等

的研究结果相符。同时结果显示，VR+组下降幅度大于VR-组。ROC曲线显示，lg HBsAg在3.86 lg IU/ml时Youden指数最大(0.602)，敏感度、特异度较高，提示HBsAg可早期预测抗病毒的效果。

综上所述，血清HBsAg对预测HBeAg呈阳性的慢性乙型肝炎患者予恩替卡韦治疗的疗效具有一定价值。但考虑到本研究纳入样本过少，同时也未开展长时间的随访监测，相关结论还有待进一步扩大研究论证。

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