无创性指标对慢性乙型肝炎严重程度的预测价值*

慢性乙型肝炎(CHB)是我国的常见病，随着病情进展会造成肝功能失代偿，导致肝纤维化，进而诱发肝硬化，严重者可进展成肝癌

。早期准确的肝纤维化组织分级是明确CHB患者最佳治疗方案和改善疾病预后的关键因素

。肝穿刺活检是评估肝组织病变严重程度的金标准，但经皮肝穿刺活检是有创操作，可能出现疼痛、气胸等不适，严重者可出现脏器穿孔、严重出血甚至死亡

。还有可能因操作人员经验有限而导致肝组织活检结果与实际病情不符等缺点。为此，需要寻找一些无创性的指标，用于替代肝穿刺活检，既可以用来检测肝病的严重程度，指导临床诊疗，又能降低对患者的伤害。本研究通过探讨无创性指标预测慢性乙型肝炎患者肝组织学改变程度的价值，有助于临床工作更好长期判断慢性乙型肝炎患者的病情进展及预后。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性选取我院2016年4月至2020年7月846例行肝穿刺活检的CHB患者的临床资料。其中男474例，女372例，年龄18～70岁，平均(42.35±10.27)岁。其中乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性500例，阴性346例。本研究经我院医学伦理委员会批准。

关于供给方特征——审计单位是否是“四大”，是影响审计服务需求的重要特征，即能提供更好地审计服务机构，其需求量也大。国际“四大”通常被认为是规模大、声誉好的审计机构。被“四大”审计的上市公司，其财务报表的真实性和可靠性会受到更高的信赖。因此，其需求较大，收费较高。“四大”拥有更优质的人才、更完善的制度和更丰富的经验，所以更有能力应付风险。当企业内控存在缺陷时，审计定价可能不会有明显变化。由此，提出假设三：H3：相对于“四大”，“非四大”的审计定价与企业内控缺陷之间的正相关关系更显著。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》

中CHB诊断标准；②年龄≥18岁，男女不限；③均接受经皮肝穿刺活检术检查者；④均无失代偿性肝病；⑤可配合本研究，知情同意。排除标准：①合并甲型/丙型等其他类型病毒性肝炎、药物性肝病、脂肪肝以及自身免疫性肝病等；②严重内分泌代谢疾病、血液系统疾病、感染性疾病者；③肝穿刺活检禁忌者；④6个月内接受过抗病毒、甾体激素类药物、免疫调节药物等治疗者；⑤恶性肿瘤者。

1.3 研究方法 所有研究对象入院后记录其年龄、性别等基本资料。采集所有研究对象外周静脉血3 ml，3 000 r/min离心10 min，分离血清，采用BS-850全自动生化分析仪(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)检测肝穿刺活检4周内的红细胞分布宽度(RDW)、血小板计数(PLT)、丙氨酸氨基转氨酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、总胆固醇(TC)、甲胎蛋白(AFP)、乙型肝炎标志物定量及HBV DNA定量。比较不同肝组织病理分级及分期患者血清APRI、FIB-4、Forns、APGA、RPR水平。

2.1 不同肝组织病理分级患者无创性指标评分情况 见表1。

2.2 不同肝组织病理分期患者无创性指标评分情况 见表2。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析，多组间计量资料比较采用单因素方差分析，组间计量资料比较采用

检验，相关性分析采用Pearson相关分析，

<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

1.4 肝组织活检判定 肝组织病理学分级包括：G0、G1、G2、G3、G4，分期包括：S0、S1、S2、S3、S4；其中病理学分级G0～G1：非显著炎症，G2：显著炎症，G3：严重炎症，G4：进展期炎症

；病理学分期S0～S1：非显著纤维化，S2：显著纤维化，S3：严重纤维化，S4：进展期纤维化

。

当前，能源变革已成为国际共识。以欧、美为代表的发达国家已经开始推动电力工业向着低碳、智能的方向发展，以便培育新的国内经济增长点，进而抢占新能源、电动汽车、储能技术、物联网等新兴产业发展的战略制高点[1]。为顺应国际形势，保障国家能源安全，习近平总书记提出了“四个革命、一个合作”的战略。加快能源供给、消费和技术革命，实现能源供应的高效、安全、环保和节能，亟需构建清洁、低碳的新一代能源体系。智能电网作为新一代能源体系的核心平台，肩负着推动电力系统向绿色、节能、低碳、智能方向跨越式发展的重大历史使命。

被解释变量：选取企业的总税负率作为衡量企业总税负的指标，选取销售利润率(又称为净利润率)作为衡量企业盈利能力的指标。

选取2016年6月～2018年1月在我院实施经皮冠状动脉介入治疗术（PCI）的急性心肌梗死（AMI）患者96例作为研究对象，按照随机数字法将其均分为观察组与对照组，各48例。其中，观察组男31例，女15例，年龄51～78岁，平均年龄（62.75±2.37）岁，发病至PCI平均时间（0.65±0.14）h；对照组男29例，女17例，年龄52～79岁，平均年龄（63.08±2.52）岁，发病至PCI平均时间（0.63±0.16）h。患者及家属均知情同意，两组患者的年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 5种无创性指标与肝组织病理分级和分期之间的相关性见表3。

2.4 5种无创指标预测肝显著纤维化的ROC曲线分析 指标RPR预测肝显著纤维化的曲线下面积为0.864(

=0.749～0.927)，敏感度和特异度分别为77.21%和82.5%；指标APGA预测肝显著纤维化的曲线下面积为0.895(

=0.826～0.978)，敏感度和特异度分别为80.80%和85.50%，各指标联合诊断曲线下面积为0.931， 见图1。

3 讨论

CHB流行于世界各地，全球约20亿人曾感染乙型肝炎病毒(HBV)，其中2.4亿为慢性HBV感染者，每年约有65万人因HBV感染诱发肝衰竭而死亡

。我国HBV感染者约9 300万人，其中CHB患者大约占21%，HBV携带率及CHB患病率均较高，而CHB发展到肝硬化阶段临床上起病隐匿，病程发展缓慢，常不易察

。早期准确的肝纤维化组织分级及病理分期是确定CHB患者最优治疗方案和决定疾病预后的关键因素。虽经皮肝穿刺活检在评估肝组织病变程度上具有很高的准确性，因其为有创操作，虽具有较好的安全性，仍约有2%的患者会出现不适或严重并发症而死亡

。因此，在CHB患者长期随访过程中进行反复多次肝穿刺往往难以真正施行，无论医师还是患者可能都不愿意接受这种有创操作带来的风险。随着血清标志物研究的不断深入，研究者近年来致力于血清学指标来评价肝炎严重程度的研究，而获取容易、操作简单、临床可控性强的无创肝纤维化模型成为临床关注的热点。

本研究中综合以往国内外文献报道结果

，分析了APRI、FIB-4、Forns、APGA、RPR5种无创肝纤维化模型预测显著肝纤维化的价值。经采用G0～G4分级及S0～S4分期来评估将CHB患者的肝组织病理分级及分期情况，结果发现5种无创性指标针对不同肝组织病理分级及分期进行比较发现，APRI、FIB-4、Forns、APGA、RPR水平随着肝组织病理分级及分期的加重逐渐升高，差异有统计学意义(均

<0.05)。相关性分析提示，APRI、FIB-4、Forns、APGA、RPR与肝组织病理分级和分期之间呈正相关。表明上述各指标可用于明显肝纤维化程度的预测。同时，本研究进一步探讨了5种无创性指标预测肝纤维化的价值，结果发现，RPR、APGA对于肝显著纤维化有很好的预测价值，AUV分别为0.864、0.895，明显高于APRI、FIB-4、Forns。分析原因可能是由于：RPR选用了RDW而非酶类指标AST、ALT等，酶类标志物是肝细胞损伤及凋亡的重要指标，其水平上升可见于所有肝脏疾病患病人群中；RDW水平上升一般发生于肝纤维化阶段的肝脏贫血红细胞寿命减短时，且随着肝纤维化病程的不断进展RDW水平持续上升。报道显示

，RDW是肝细胞损害的有效预测因子，其水平每升高1%，发生纤维化的危险性就提升12.1%。Zhu等

研究显示，CHB肝纤维化患者RPR值明显升高，与本研究结果相似。而APGA模型联合了AST、PLT、GGT、AFP等血液学指标，评估肝纤维化的AUC为0.895，高于其他模型的AUC值，表明APGA在CHB病人肝炎严重程度预测中具有较好的价值，这与唐龙等

报道的结果一致。相对危险度分析显示，RPR值、APGA值逐渐增加，CHB肝纤维化病理分级及分期的风险逐渐增加。RPR值、APGA值升高与CHB患者肝纤维化病程进展相平行。

综上所述，RPR、APGA对CHB肝纤维化程度具有较好的预测价值，值得临床推广和应用，为提高预测的准确性，可同时联合应用其他无创指标共同评价。本课题研究有助于临床工作更好长期监测CHB患者的病情进展，判断患者预后，制定最佳治疗方案，避免肝穿刺造成损害，减轻患者及其家庭、社会的经济负担，有重要的研究价值和临床应用前景。但由于本研究为单中心研究，代表整体存在一定的偏差。后期研究可考虑采用多中心优化各指标，进一步评价肝纤维化上的诊断效能。

[1] 陈红英,丁洁,游晶.慢性乙型肝炎病毒感染者血清流行病学研究[J].中国全科医学,2017,20(8):939-942,947.

[2] 张先梅.慢性肝炎患者乙型肝炎病毒感染流行病学分析[J].河北医药,2016,38(11):1717-1719.

[3] 袁颖华,杨潇瑾,黄建芳,等.慢性乙型肝炎患者血清炎性反应指标与肝组织炎性反应分级及纤维化的关系[J].检验医学与临床,2017,14(16):2369-2371.

[4] 孟彦娜,李志艳,张娟娟,等.凸阵探头实时组织弹性成像诊断肝纤维化程度的价值及影响因素[J].广东医学,2018,39(22):3363-3367.

[5] 奚经巧,林枝,赵春,等.肝功能正常慢性乙肝患者肝组织GP73表达与纤维化及炎症分级关系[J].实用预防医学,2018,25(9):1125-1128.

[6] Midia M,Odedra D,Shuster A,

.Predictors of bleeding complications following percutaneous image-guided liver biopsy: a scoping review[J].Diagn Interv Radiol， 2019,25(1):71-80.

[7] 吕志彬,闫铄,关春爽,等.MRI在评价慢性乙型病毒性肝炎随访人群肝脏炎症及纤维化程度中的价值[J].临床放射学杂志,2020,39(1):73-77.

[8] 纪林秀,杨兴祥.ALT水平正常或轻度升高慢性乙型肝炎的肝组织学改变及临床特征分析[J].临床肝胆病杂志,2020,36(4):778-782.

[9] 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J].临床肝胆病杂志,2015,31(12):1941-1960.

[10] Lok AS,McMahon BJ,Brown RS Jr,

.Antiviral therapy for chronic hepatitis B viral infection in adults: A systematic review and meta-analysis[J].Hepatology，2016,63(1):284-306.

[12] 董哲,李雪梅,赵智娴,等.不同种族/民族乙型肝炎分子流行病学研究进展[J].中国公共卫生,2020,36(4):650-653.

[13] 刘珏,刘民.我国实现WHO 2030消除乙型肝炎目标的进展与挑战[J].中华流行病学杂志,2019,40(6):605-609.

[14] 王祖煜,刘熠赫,张芮,等.2004-2013年中国乙型病毒性肝炎的流行病学特征研究[J].中国全科医学,2017,20(23):2879-2883.

[15] 蒋骁,周锋盛,周昊,等.超声引导下经皮穿刺活检肝脏局灶性病变并发症的影响因素[J].临床超声医学杂志,2019,21(12):944-947.

[16] Tenggara IR,Lesmana CR,Gani RA.Treatment Response Monitoring of Chronic Hepatitis B Patients using Transient Elastography and Aspartate Aminotransferase-to-Platelet Ratio Index(APRI)[J].Acta Med Indones，2017,49(3):220-226.

[17] Sonneveld MJ,Brouwer WP,Chan HL,

.Optimisation of the use of APRI and FIB-4 to rule out cirrhosis in patients with chronic hepatitis B: results from the SONIC-B study[J].Lancet Gastroenterol Hepatol，2019,4(7):538-544.

[18] 唐龙,邓永琼,王鸿,等.无创肝纤维化模型对慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化的诊断价值研究[J].中国全科医学,2020,23(27):3408-3415.

[19] Wang H,Wang J,Huang R,

.Red blood cell distribution width for predicting significant liver inflammation in patients with autoimmune hepatitis[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2019,31(12):1527-1532.

[20] Zhu M,Han M,Xiao X,

.Dynamic differences of red cell distribution width levels contribute to the differential diagnosis of hepatitis B virus-related chronic liver diseases: A case-control study[J].Int J Med Sci，2019,16(5):720-728.