颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死的影响因素及其风险预测列线图模型构建

郭雅琴，许群峰，江丽华

本研究创新点：

脑梗死是开颅血肿清除术后常见的并发症，但目前国内外尚无个体化预测开颅血肿清除术后脑梗死并发风险的模型，对相关高风险患者难以进行有效的早期筛查。本研究尝试将列线图应用于预测开颅血肿清除术后并发脑梗死风险。首先采用单因素分析和多因素Logistic回归分析筛选颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死的影响因素，再以此作为列线图模型的变量指标，利用R 3.5.3软件包成功构建了颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死的风险预测列线图模型，为脑梗死的防治提供了新的评估途径，有利于改善开颅血肿清除术后颅脑损伤患者的预后。此外，本研究采用了多种方式对该列线图模型的预测效能进行验证，结果显示，其一致性指数为0.778，校正曲线趋近于理想曲线，其预测颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死的AUC为0.792〔95%CI（0.765，0.821）〕，证实了该列线图模型对颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死的风险有一定预测效能。本研究中列线图模型的构建和验证方式可为临床其他不良事件的风险预测提供参考。

创伤性颅脑损伤是指由外界暴力造成的颅脑部位损伤，其中重型颅脑损伤患者可出现颅内血管破裂，当血液聚集于颅腔内达到一定体积使脑组织急性受压时，便形成颅内血肿［1］。颅内血肿是神经外科常见的继发性病变，具有较高的致死率和致残率，临床常行开颅血肿清除术予以治疗［2］。脑梗死是开颅血肿清除术后常见的并发症之一，由于创伤性脑梗死大多无典型的临床症状和体征，且发生时间存在不确定性，故早期诊断过程中不易被识别，常于术后病情未改善或加重时才由影像学复查发现［3］，因此准确评估患者开颅血肿清除术后并发脑梗死的危险因素和风险具有重要的临床价值。目前国内外均针对术后脑梗死进行了大量的研究，但大多集中在探讨其发生机制和诱因上［4-5］，无法满足实际临床工作中对定量化预测脑梗死风险的需求。列线图是一种基于多因素Logsitc回归模型，将多个临床预测指标以线段的形式展现在同一平面上的图形，近年来凭借着可视可读、使用方便、预测效能良好等优势，正逐步在临床广泛应用［6-7］。基于此，本研究旨在分析颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死的影响因素并建立其风险预测列线图模型，以期为降低开颅血肿清除术后脑梗死发生率和改善患者预后提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018年1月至2021年6月于马鞍山十七冶医院行开颅血肿清除术的颅脑损伤患者191例。纳入标准：（1）年龄≥18岁，确诊为创伤性颅脑损伤；（2）创伤后1周内行开颅血肿清除术；（3）术前影像学检查无脑梗死者。排除标准：（1）入院24 h内或术中死亡者；（2）既往有颅脑损伤史、脑卒中史、心脏病史、深静脉血栓史者；（3）伴有严重心、肺、肝、肾功能损伤者；（4）合并恶性肿瘤及免疫系统、血液系统疾病者；（5）临床资料缺失者。本研究经马鞍山十七冶医院科研伦理委员会审核通过〔批准号：马鞍山十七冶医院科伦审（2017）第（135）号〕，所有患者及其家属对本研究知情同意。

1.2 诊断标准 参照《中国脑梗死中西医结合诊治指南（2017）》［8］中的诊断标准：术后多次颅脑CT检查显示边界清楚的脑血管分布区低密度影，且为新出现的低密度灶，排除陈旧性脑梗死、脑水肿或手术因素引起的低密度灶。

1.3 资料收集 收集患者临床资料，包括性别、年龄、吸烟史（每天吸烟1支以上且时间超过1年定义为有吸烟史）、糖尿病（糖化血红蛋白≥6.5%）、受伤原因（交通意外、高处坠落、摔跌伤或击砸伤）、损伤类型（硬膜下血肿、脑挫裂伤、硬膜外血肿）、入院时格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）评分〔GCS包括睁眼反应（4分）、语言反应（5分）和肢体运动（6分），得分范围为3～15分，评分越低表示病情越重［9］〕、脑疝（术中观察到脑组织从高压区被挤到附近的孔道）、术后低血压〔收缩压＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或降低幅度大于基础值的30%〕、蛛网膜下腔出血（CT检查显示蛛网膜下腔呈高密度影并经术中确诊）和受伤至开颅时间。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；采用多因素Logistic回归分析探讨颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死的影响因素；采用R 3.5.3软件包和rms程序包建立颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死的风险预测列线图模型。采用Bootstrap法进行内部验证，采用一致性指数、校正曲线和ROC曲线评估该列线图模型预测颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死的效能。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 191例患者中，有52例发生脑梗死，发生率为27.2%，其中梗死部位为枕叶21例、颞叶13例、一侧半球大面积梗死9例、额叶7例、基底核丘脑及脑干2例。根据脑梗死发生情况将患者分为脑梗死组（n=52）和非脑梗死组（n=139）。

2.2 颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死影响因素的单因素分析 两组性别、吸烟史、糖尿病发生率、受伤原因和损伤类型比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组年龄、入院时GCS评分、脑疝发生率、术后低血压发生率、蛛网膜下腔出血发生率和受伤至开颅时间比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.3 颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死影响因素的多因素Logistic回归分析 以脑梗死发生情况为因变量（赋值：发生=1，未发生=0），将表1中差异有统计学意义的指标作为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，入院时GCS评分、脑疝、术后低血压、蛛网膜下腔出血和受伤至开颅时间是颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死的影响因素（P＜0.05），见表2。

表1 颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死影响因素的单因素分析〔n（%）〕Table 1 Univariate analysis of influencing factors of cerebral infarction after craniotomy hematoma removal in patients with craniocerebral injury

表2 颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死影响因素的多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of cerebral infarction after craniotomy hematoma removal in patients with craniocerebral injury

2.4 颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死的风险预测列线图模型构建及验证 基于多因素Logistic回归分析结果，构建颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死的风险预测列线图模型，各变量得分依次为：入院时GCS评分（3～5分）46分，脑疝44分，术后低血压25分，蛛网膜下腔出血45分，受伤至开颅时间≥3 h且＜6 h 8分、≥6 h且＜12 h 13分、≥12 h 100分，见图1。通过将原始数据重复抽样1 000次后（Bootstrap法）进行内部验证，结果显示，该列线图模型的一致性指数为0.778；校正曲线趋近于理想曲线，见图2；ROC曲线分析结果显示，该列线图模型预测颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死的AUC为0.792〔95%CI（0.765，0.821）〕，见图3。

图1 颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死的风险预测列线图模型Figure 1 Nomogram model for predicting the risk of cerebral infarction after craniotomy hematoma removal in patients with craniocerebral injury

图2 列线图模型预测颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死的校正曲线Figure 2 Correction curve of nomogram model for predicting cerebral infarction after craniotomy hematoma removal in patients with craniocerebral injury

图3 列线图模型预测颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死的ROC曲线Figure 3 ROC curve of nomogram model for predicting cerebral infarction after craniotomy hematoma removal in patients with craniocerebral injury

3 讨论

脑梗死是颅脑损伤患者开颅血肿清除术后常见且严重的并发症，常会导致病情恶化，严重影响患者预后，其死亡率高达45%～55%［10-11］。本研究结果显示，颅脑损伤患者开颅血肿清除术后脑梗死的发生率为27.2%（52/191）。相关研究报道，颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死的机制可能包括外界暴力引起的脑血管机械性损伤、术后脑血管痉挛导致血流减慢、灌注不足以及血液流变学异常和微循环障碍，但具体发生机制目前尚未形成共识［12］。因此，探讨颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死的影响因素，并进行有效的风险预测具有重要的临床意义。

本研究单因素分析结果显示，脑梗死组≥60岁者占比高于非脑梗死组。周俊领等［13］也认为，高龄是颅脑损伤患者术后并发脑梗死的危险因素，主要是由于老年人脑组织发生退行性萎缩，且颅骨逐渐硬化，颅脑遭受外界暴力时无法得到有效缓冲。此外，老年人的脑血管常有不同程度的硬化，导致其脆性增加，受创后易形成狭窄和灌注减少。但本研究多因素Logistic回归分析并未发现年龄是颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死的影响因素，这可能跟年龄与其他资料存在一定的交互作用有关，且目前尚无直接证据证明年龄与术后脑梗死的发生有关。本研究结果显示，入院时GCS评分、脑疝、术后低血压、蛛网膜下腔出血和受伤至开颅时间是颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死的影响因素。水庆学等［14］报道显示，术前GCS评分为3～5分的脑损伤患者开颅术后继发脑梗死的概率明显高于GCS评分为6～8分的患者。入院时GCS评分低表明患者的昏迷程度较重，存在严重的颅脑损伤。一般认为颅脑损伤越重，颅内压急剧上升的可能性越大，继而造成脑血管受压、移位，导致脑供血不足，从而易发生脑梗死。SERVER等［15］报道，八成以上的创伤性脑梗死是由脑疝引起的，国内也有研究提出脑疝与脑梗死的发生密切相关［16］。在脑疝形成过程中，由于颅内血肿的占位效应脑血管血液灌注会下降，血液黏性增加且流速减慢，凝血因子被激活，从而易导致血栓形成，诱发梗死。颅脑损伤患者因复合伤出血和脱水剂、利尿剂的使用及中枢性循环衰竭等因素可引起低血压，云强等［17］报道，低血压与创伤性脑梗死的发生明显相关，究其原因可能是长期低血压状态难以保障脑血流灌注的压力，造成脑组织缺血性损伤，从而易诱发脑梗死。许乐宜等［18］报道，创伤性蛛网膜下腔出血是重型颅脑损伤后创伤性脑梗死的危险因素。蛛网膜下腔出血局部积血中的氧合血红蛋白会对血管壁产生持续刺激，促使蛋白激酶C激活，导致血管的舒缩功能紊乱，继而引起脑血管痉挛，加重脑组织缺血缺氧性损伤，后期极易形成脑梗死。王承等［19］报道，受伤至开颅时间≥3 h是重型创伤性脑损伤患者开颅血肿清除术后发生脑梗死的危险因素。分析原因，脑血管受到血肿的长期压迫可发生扭曲变形，造成血管闭塞，而开颅血肿清除术能够快速有效解除急性脑受压症状，因此患者伤后耽误时间越长，脑组织和脑血管在受压状态下的损伤程度可能越严重，形成脑梗死的风险也就越大。

本研究基于多因素Logistic回归分析结果建立了颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死的风险预测列线图模型。本列线图模型主要由三部分组成：（1）风险指标。即多因素Logistic回归分析筛选出的影响因素，且每一项指标后都有一条对应的线段，线段两个端点反映了指标的不同情况。（2）变量得分。指标对应线段长度反映了该指标对并发脑梗死的贡献大小，结合图中上方的评分标准决定了变量的得分，各单项变量得分之和即为总分。（3）颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死的预测概率，预测范围内的每一个总分在图下方的风险轴上都有对应的预测概率。三部分清晰简洁，相比于STROBEL等［20］报道中以风险系数为框架的数学方程模型，列线图模型更为直观便捷，免去了繁琐的数学计算，更适用于临床对患者术后脑梗死的个体化预测。王宇婵等［21］也成功构建了针对颅脑损伤术后并发肺部感染风险的列线图模型，但在评估模型准确性时仅采用自抽样的一致性指数和ROC曲线验证，而本研究结果显示，列线图模型的一致性指数为0.778，校正曲线趋近于理想曲线；ROC曲线分析结果显示，列线图模型预测颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死的AUC为0.792〔95%CI（0.765，0.821）〕，证明了该列线图模型对颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死具有一定的预测效能。医务人员可通过该列线图模型及早识别高危患者并将其列为重点管理人群，如对于意识障碍严重、有手术指征的患者强调尽早手术；针对合并脑疝的患者可合理使用脱水剂，严密监测颅内压的变化情况，加强血压管理；对发生低血压的患者应充分补液，增加血容量，维持收缩压在90 mm Hg以上［22］；针对蛛网膜下腔出血者，关颅前应用0.9%氯化钠溶液冲洗，以减少血管痉挛，并维持有效循环血量；术后经颅多普勒超声检查发现早期血管痉挛时，可使用抗血管痉挛药物。术后可将患者床头抬高10°～15°，保持呼吸畅通，以降低脑动脉压。

综上所述，入院时GCS评分、脑疝、术后低血压、蛛网膜下腔出血和受伤至开颅时间是颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死的影响因素，本研究基于上述因素构建的列线图模型对颅脑损伤患者开颅血肿清除术后并发脑梗死有一定的预测效能，具有一定的临床应用价值。但本研究为单中心研究，且样本量有限，针对各项资料的把控标准难以统一，如年龄、GCS评分、受伤至开颅时间等指标还可进一步细化，故该列线图模型仍有待多中心、大样本量的研究进一步证实。

作者贡献：郭雅琴进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析，撰写、修订论文，进行统计学处理，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理；许群峰进行资料收集；江丽华进行资料整理。

本文无利益冲突。