肠道菌群与心房颤动的关系及其可能机制

朱浩东，陈嘉伟，肖宜超

心房颤动（以下简称房颤）是临床最常见的持续性心律失常，在全球范围内房颤患病率约为0.5%，我国房颤患病率约为0.77%，且随着年龄增长房颤发病率急剧升高［1］。目前，房颤的发病机制尚未完全阐明［2］，但近年来肠道菌群对房颤的影响受到了临床关注［3］。本文主要综述肠道菌群与房颤的关系及可能机制，以期为房颤患者的治疗提供一定思路。

1 肠道菌群与房颤的关系

肠道菌群具有明显的多样性和个体差异，其对人体免疫、代谢、结构和神经系统功能的调控作用类似。肠道菌群失调在房颤早期即已发生，且随着房颤发生发展其呈现出动态变化。房颤患者肠道菌群丰度变化趋势类似［4-5］，但不同类型房颤存在一定的菌群独特性［6］。房颤患者肠道中丰度增加的菌群总体表现出更强的炎症效应，而丰度下降的菌群则具有抗炎和心血管保护作用。如正常人群肠道内产生的丁酸可通过抑制核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）而表现出强大的抗炎作用，但这些产丁酸的肠球菌在房颤患者体内明显减少［7-8］。其他丰度改变的肠道菌群与心血管系统或炎症的关系详见表1。

表1 房颤患者肠道菌群丰度变化与心血管系统疾病或炎症的关系Table 1 Association between variations of intestinal flora abundance and cardiovascular system disease or inflammation in AF patients

综上，笔者推测在阵发性房颤和持续性房颤患者中丰度变化类似的肠道菌群可能与房颤发生有关，而丰度变化具有特异性的肠道菌群可能负责促进房颤的发展和恶化。

2 肠道菌群与房颤相关可能机制

目前，主流观点认为肠道菌群失调对心血管的影响与其代谢产物有关，如胆酸、油酸、短链脂肪酸（short-chainfatty acid，SCFA）、氧化三甲胺（trimetlylamine oxide，TMAO）和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等［31-32］，其或与机体炎症反应相关，或是心血管疾病的危险因素［4］。

2.1 LPS LPS进入机体后的最主要效应是促炎，这也是其影响房颤的主要机制。研究发现，房颤患者血浆中高水平LPS是其发生主要心血管事件的危险因素［32］；高龄个体房颤风险增加可能与其体内产生LPS的革兰阴性菌明显增多有关［33］。

尽管上述研究证实，LPS是房颤的危险因素，但由于炎症反应涉及的信号通路广泛，LPS影响房颤的机制尚未完全明确。ZHANG等［33］研究发现，LPS可促进心房中NLRP3炎症小体表达，并通过IL-1β等下游因子促进心房纤维化，从而增加房颤发生风险。LPS诱导的炎性巨噬细胞可通过分泌IL-1β而抑制心肌细胞内L-型钙通道蛋白α1C亚基表达，缩短心房有效不应期，促进房颤发生发展［34］。综上推测，LPS-NLRP3-IL-1β-L型钙通道通路可能是肠道菌群失调影响房颤发生发展的关键机制，但仍需要进一步研究证实。

2.2 TMAO 食物中的胆碱在肠道中可被菌群代谢为TMA，TMA吸收进入肝脏后代谢生成TMAO。有研究表明，房颤患者粪便中的胆碱含量减少且肠道菌群中三甲胺合成相关酶表达明显上调［6，35］，而表达这些酶的细菌包括真细菌、梭型芽孢杆菌和大肠埃希菌等［10］，在房颤患者肠道中呈增多趋势。

TMAO影响房颤发生发展的机制包括炎症反应和自主神经反应，其炎症反应通路与LPS类似，可提高NLRP3炎症小体表达［36］并激活下游通路。此外，TMAO还可引起心脏自主神经活动增强并使心肌电生理稳定性增加。有研究者对犬模型心房自主神经丛局部注射TMAO后，其心房自主神经的兴奋水平明显提升，心肌电生理不稳定性增加，心肌有效不应期明显缩短，进而促进房颤发生［37］。TMAO的上述作用由p65-NF-κB通路介导，与SCFA的抗炎效果相拮抗［37］。但值得注意的是，近期有研究发现，人体血浆TMAO水平与房颤发生风险并无明显关联，而其前体物质胆碱可明显增加房颤的发生风险［38］，推测这可能是因为TMAO对房颤的诱导作用并不明显，其主要作用在于促进房颤发展。因此，目前TMAO对房颤的影响尚存在争议，需要进一步明确TMAO在房颤发生及发展中的具体作用与机制。

2.3 其他 ZUO等［35］、PAPANDREOU等［38］研究表明，房颤患者的粪便与血清样本中共有27种代谢产物含量发生了变化，其中CDCA含量明显升高。与LPS和TMAO相似，CDCA也具有激活NLRP3炎症小体的能力［5］；血浆胆碱、甜菜碱水平也可能影响房颤的发生［38］；此外，肠道菌群降解碳水化合物产生的SCFA可抑制机体的炎症反应，起到心血管保护作用［8，31］。

3 小结及展望

肠道菌群失调与房颤密切相关，LPS和TMAO等肠道菌群代谢产物可能在房颤的发生发展中起调节作用。LPS和TMAO可上调心房NLRP3炎症小体水平，激活NLRP3-IL-1β-L型钙通道通路，进而诱导心房重构，促进房颤发生发展。TMAO还可调控心脏自主神经活性。有研究表明，采用抗生素改变肠道菌群可消除TMAO的作用，但目前缺少特异性拮抗TMAO的方法［39］。LPS拮抗及肠道菌群移植疗法可作为潜在的干预策略，但特异性治疗靶点仍需深入研究。由于TMAO和SCFA的作用均通过NF-κB实现且二者相互拮抗，故SCFA也是潜在的治疗靶点。目前尚无确切研究表明，干预肠道菌群对房颤有明确疗效，但肠道菌群与房颤之间逐渐显现的高度关联性值得深入探索。

作者贡献：肖宜超进行文章的构思与设计、可行性分析，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理；朱浩东、陈嘉伟进行文献/资料收集、整理；朱浩东撰写、修订论文。

本文无利益冲突。