地特胰岛素联合门冬胰岛素治疗妊娠糖尿病的临床效果

郭华林，贺燕，黄新琴

（1.河南省生殖健康科学技术研究院 妇产科，河南 郑州 450002；2.河南中医药大学第一附属医院 妇产科，河南 郑州 450000）

糖尿病是妊娠期孕妇主要合并症之一，血糖控制与妊娠结局密切相关，若血糖不佳，则会造成孕妇流产，增加先天畸形、巨大儿等并发症发生率，其患病率约为5%［1］。因此，为了改善妊娠糖尿病患者的妊娠结局，治疗的关键是要控制血糖在正常范围，避免发生低血糖。若妊娠糖尿病患者血糖控制不佳，血糖不达标，此时胰岛素治疗是其首选方案。一般普通胰岛素会对部分患者的血糖产生较大影响，极易增加低血糖发生风险［2］。近年来，胰岛素类似物被逐渐应用并获得一定疗效。地特胰岛素是一种长效胰岛素类似物，作用持续时间长达24 h，药效释放均匀，降糖作用平稳，每日只需要注射1次，便可以达到基础胰岛素的水平。但由于患者病情差异以及血糖水平不稳定，血糖极易出现波动，多数患者需要采用大剂量胰岛素维持稳定的血糖水平，但大剂量胰岛素会诱发低血糖事件［3］。门冬胰岛素可溶性高，在体内存留时间长，维持稳定、持续的药物作用。因此，本研究对妊娠糖尿病患者采用地特胰岛素联合门冬胰岛素治疗，分析其效果，具体如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年1—12月河南中医药大学第一附属医院收治的63例妊娠糖尿病患者。按治疗方法将患者分为对照组（30例）和观察组（33例）。对照组：年龄20～32（27.69±1.18）岁；孕周24～38（30.76±2.49）周；经产妇19例，初产妇11例。观察组：年龄20～33（28.05±1.22）岁；孕周24～38（31.04±2.50）周；经产妇21例，初产妇12例。两组年龄、孕周等比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审批标准。

1.2 纳入标准和排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）符合妊娠糖尿病诊治指南（2014）［4］中的相关标准；（2）经饮食、运动控制后血糖不达标；（3）无胰岛素禁忌证；（4）患者知晓研究内容并签署同意书。

1.2.2 排除标准 （1）合并其他内分泌疾病、合并其他产科并发症；（2）经胰岛素注射无法保持血糖稳定；（3）伴心、肝、肾等器官障碍性疾病；（4）合并精神障碍分裂症、认知功能异常；（5）研究期间退出。

1.3 治疗方法 两组患者接受常规饮食、运动干预。对照组患者接受地特胰岛素［诺和诺德（中国）制药有限公司，国药准字J20090100］注射，即于睡前皮下注射，初始剂量0.1～0.2 U·kg-1·d-1，依据餐后2 h血糖调整剂量，每3 d调整1次，每次调整为2～4 U，至血糖达标后出院。观察组患者接受地特胰岛素联合门冬胰岛素治疗，地特胰岛素用法用量同对照组，门冬胰岛素［诺和诺德（中国）制药有限公司，国药准字J20150073］，于三餐时即刻皮下注射，初始剂量0.3～0.4 U·kg-1·d-1，依据血糖调整剂量，用药剂量高度个体化，至血糖达标后出院。

1.4 观察指标

1.4.1 血糖达标时间以及血糖达标时的胰岛素使用总剂量 采集患者治疗过程中的指尖血，每3 d检测1次，采用强生血糖仪检测患者血糖。血糖达标：空腹血糖检测值低于5.6 mmol·L-1，餐后2 h血糖检测值低于5.7 mmol·L-1。

1.4.2 血糖差异变化 于治疗前、出院时采集患者的指尖血，采用强生血糖仪测定空腹血糖、餐后2 h血糖水平，采用TD-4103-A血糖仪（北京宏润达科技发展有限公司）测定。记录患者治疗期间低血糖事件发生情况。

1.4.3 血清学指标 分别于治疗前、出院时采集患者外周空腹静脉血3 mL，离心10 min，3 000 r·min-1，用湖南湘仪实验室仪器开发有限公司产的L535R低速台式冷冻离心机离心，离心半径为10 cm，留取上层清液。采用酶联免疫吸附试验检测脂肪组织中网膜素1、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平，相关试剂盒由上海捷门生物技术有限公司生产。测定空腹胰岛素水平，计算稳态模型的胰岛素抵抗（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）指数。

1.5 统计学方法 由双人录入研究数据。采用SPSS 23.0统计软件对相关数据进行处理。计量资料符合正态分布以均数±标准差（±s）表示，两组比较采取独立样本t检验，组间数据比较配对样本t检验；无序分类资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血糖达标时间以及胰岛素使用剂量 观察组空腹血糖达标时间、餐后2 h血糖达标时间均短于对照组，胰岛素使用剂量少于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组血糖达标时间以及胰岛素使用剂量比较（±s）

表1 两组血糖达标时间以及胰岛素使用剂量比较（±s）

组别 例数 空腹血糖达标时间/d餐后2 h血糖达标时间/h胰岛素使用剂量/U对照组30 7.85±1.35 8.96±1.51 34.67±4.51观察组 33 5.10±1.09 5.86±1.24 25.51±4.38 t 8.932 8.690 7.980 P 0.001 0.001 0.001

2.2 血糖差异变化 两组治疗前空腹血糖和餐后2 h血糖比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组空腹血糖和餐后2 h血糖下降，观察组空腹血糖和餐后2 h血糖低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者血糖差异变化比较（±s，mmol·L-1）

表2 两组患者血糖差异变化比较（±s，mmol·L-1）

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05。

空腹血糖餐后2 h血糖组别 例数治疗前 治疗后对照组 30 9.98±2.65 6.86±1.36a 14.98±3.81 8.89±1.04治疗前 治疗后a观察组 33 10.04±2.63 4.82±0.71a 15.13±3.78 7.20±1.02a t 0.090 7.562 0.157 6.507 P 0.464 0.001 0.438 0.002

2.3 低血糖发生事件 观察组低血糖发生率［3.03%（1/33）］与对照组［10.0%（3/30）］比较，差异无统计学意义（χ2＝1.284，P＝0.257）。

2.4 血清学指标 两组治疗前血清Hcy、网膜素1、HOMA-IR指数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组网膜素1水平高于治疗前，Hcy水平、HOMA-IR指数低于治疗前（P＜0.05）；治疗后，观察组网膜素1水平高于对照组，Hcy水平、HOMA-IR指数低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后血清学指标水平比较（±s）

表3 两组患者治疗前后血清学指标水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05；Hcy为同型半胱氨酸；HOMA-IR为稳态模型的胰岛素抵抗。

组别 例数 网膜素1/（μg·L-1）Hcy/（mmol·L-1）HOMA-IR指数治疗前 治疗后对照组 30 220.10±22.08 237.74±19.10a 22.98±3.71 13.65±1.74a 2.18±0.64 1.68±0.27治疗前 治疗后治疗前 治疗后a观察组 33 218.53±21.58 258.85±18.65a 23.15±3.68 8.56±1.04a 2.20±0.65 0.81±0.13a t 0.279 4.331 0.178 13.753 0.120 15.902 P 0.782 ＜0.001 0.859 ＜0.001 0.905 ＜0.001

3 讨论

自饮食结构、饮食水平的改变以及生活质量的提高，妊娠糖尿病发生率明显增加。当妊娠期女性进入孕中期与孕晚期时，体内出现多种抗胰岛素的物质，使胰岛素水平下降，但为了维持血糖平衡，需要使用更多的胰岛素，此时胰岛素供需平衡破坏，极易增加糖尿病发生风险，引发妊娠高血压、胎儿窘迫、产后出血等并发症的发生。因此，在短时间内降低血糖水平，维持稳定的血糖水平，则显得十分必要。临床治疗妊娠糖尿病时，最理想的治疗方案是模拟人体生理功能，确定胰岛素基础分泌及进餐增高分模式，避免血糖忽高忽低，确保患者治疗安全性［5］。

胰岛素是治疗妊娠糖尿病的首选药物。地特胰岛素作为常用的胰岛素之一，属于一种长效胰岛素类似物，与短效人胰岛素相比，地特胰岛素起效迅速，降糖作用平稳持久，峰值更高。在皮下注射地特胰岛素后，形成双六聚体，可逆性结合白蛋白，在皮下组织缓慢吸收及扩散，1～2 h内开始发挥降糖作用，无明显药物高峰，持续时间20 h；该药能更好地控制餐前、餐后血糖水平，维持平稳的血糖降低过程，以此减少低血糖事件的发生，提高血糖控制安全性［6］。门冬胰岛素是一种中效人胰岛素混悬液，注射2～4 h后方可起效，注射6～10 h才能达到峰值，因此睡前注射无法在全天发挥作用且有明显的峰值作用，极易诱发低血糖，故需要早晚2次注射才能达到理想的血糖控制效果［7］。门冬胰岛素具有高度的可溶性，在体内长期存留，药效长久稳定，同时能模仿人体正常的胰岛素分泌情况，在短时间内达到高峰值，有效控制血糖。此外，门冬胰岛素能减缓机体对糖分的吸收过程，维持平衡稳定的血糖水平，减少胰岛素使用剂量［8］。

本研究中，观察组空腹血糖达标时间、餐后2 h血糖达标时间均短于对照组，胰岛素使用剂量少于对照组，治疗后空腹血糖和餐后2 h血糖低于对照组。这说明地特胰岛素与门冬胰岛素联合能够起到显著、快速的降糖作用，减少胰岛素使用剂量。其原因可能是两药联合相互作用，增加控制血糖的作用，而且门冬胰岛素起效快，联合地特胰岛素能减少血糖变异性，使血糖尽快达标，减少胰岛素反复注射所需要的剂量。观察组低血糖发生率与对照组比较无明显差异。地特胰岛素联合门冬胰岛素并未增加低血糖事件。这可能是门冬胰岛素有一定的峰值作用，极易诱发低血糖事件，结合地特胰岛素持续作用24 h，与人体生理性基础胰岛素分泌功能一致，以此能够维持稳定、持续的降血糖作用，减少低血糖的发生。

胰岛素抵抗是导致妊娠期女性代谢生理变化的主要因素。女性在进入妊娠中后期时，雌孕激素表达通常升高，并相应拮抗胰岛素，致靶器官对胰岛素的敏感性降低，诱导胰岛素抵抗［9］。胰岛素抵抗会导致机体糖脂代谢紊乱，造成胰岛素功能衰退，诱发妊娠糖尿病。网膜素1是一种抗炎蛋白，由内脏脂肪组织分泌，在内脏脂肪、血管细胞、间皮细胞等组织中均有表达，在维持机体代谢与胰岛素敏感性方面起到关键作用。通常网膜素1可促进脂肪组织对葡萄糖的摄取能力，若其表达降低，会减少外周组织对葡萄糖的摄入量，导致高血糖。Hcy是甲硫氨酸、半胱氨酸的代谢产物，表达水平越高表明机体氧化应激反应明显，并会损伤机体血管内皮细胞，导致血管病变［10］。在本研究中，观察组患者治疗后Hcy水平、HOMA-IR指数低于对照组，网膜素1水平高于对照组。这表明地特胰岛素与门冬胰岛素联合治疗妊娠糖尿病可明显改善胰岛素功能，提高机体抗氧化能力。分析原因是两种胰岛素联合可提高血糖控制水平，同时地特胰岛素通过结合胰岛素受体，有效调节胰岛素水平以及葡萄糖代谢功能，提高机体组织对葡萄糖的摄取能力，阻断肝糖原异生，故能降低患者胰岛素抵抗性，此外可抑制肝脏及食欲中枢等机制，避免体质量增加，促进胰岛素分泌，改善机体抗氧化能力。

综上所述，地特胰岛素联合门冬胰岛素对妊娠糖尿病患者的血糖控制效果显著，血糖达标时间快，低血糖事件少。