PEG-rhG-CSF 与rhG-CSF 降低乳腺癌患者化疗所致中性粒细胞减少的系统评价和Meta 分析*

王文波，周丽娜，陈亚芳**，文婷婷，董文彬

（1.昆山市第一人民医院药学部，江苏 昆山 215300；2.昆山市第一人民医院肿瘤内科，江苏 昆山 215300）

据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020 年全球最新癌症负担数据，乳腺癌成为超过肺癌的第一大恶性肿瘤，中国新发乳腺癌42 万在全球发病高居第一。化疗是乳腺癌非常重要的治疗手段，但化疗引起的骨髓抑制是癌症患者剂量限制和剂量减少的常见原因[1]。中性粒细胞减少症是骨髓抑制性化疗最严重的血液学毒性，中性粒细胞减少性发热（febrile neutropenia，FN）是最主要的临床并发症，数据表明中性粒细胞的减少程度和持续时间与患者感染风险甚至死亡风险密切相关[2]。确保剂量密集或足剂量化疗的根本是防治中性粒细胞减少。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（pegylated recombinant human granulocyte colonystimulating factor，PEG-rhG-CSF）和重组人粒细胞刺激因子（recombinant human granulocyte colonystimulating factor，rhG-CSF）是有效防治肿瘤放化疗导致中性粒细胞减少的药物[3]。许多研究进行了PEG-rhG-CSF 和rhG-CSF 在肿瘤化疗后的疗效和安全性比较，但在乳腺癌患者的安全性和有效性方面，PEG-rhG-CSF 是否优于rhG-CSF 没有一致的证据[4-5]。本研究收集近十年有关乳腺癌患者化疗后预防性使用rhG-CSF 和PEG-rhG-CSF 的现有数据，比较二者在乳腺癌患者化疗期间预防中性粒细胞减少的有效性和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索2011 年5 月—2021 年5 月近10年发表在CNKI、万方数据库、CBMdisc、维普数据库、Cochrane Library、PubMed和EMBase的研究，两个研究者独立采用主题词和自由词联合检索。中文检索词包括：聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子、重组人粒细胞刺激因子、新瑞白、津优力、非格司亭、洁欣、中性粒细胞减少、乳腺癌、乳腺肿瘤；英文检索词包括：pegylated recombinant human granulocyte colony stimulating factor、PEGrhG-CSF、human granulocyte colony stimulating factor、rhG-CSF、rmetHuG-CSF、pegfilgrastim、filgrastim、lenograstim、ratiograstim、Neupogen、febrile neutropenia、malignant neoplasm of breast、breast cancer、breast tumor/tumor、randomized controlled trial。

1.2 纳入标准

①研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），语言为中文与英文；②研究对象：病理检查确诊为乳腺癌患者；③干预措施：观察组使用PEG-rhG-CSF；对照组使用rhG-CSF；预防给药时机在化疗后1～3 d；④结局指标：包括化疗后FN 发生率、化疗后Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率、Ⅳ度中性粒细胞减少的持续时间、中性粒细胞减少恢复时间、抗生素使用率和不良反应。

1.3 排除标准

①PEG-rhG-CSF 和rhG-CSF 用于其他类型的癌症或非RCT 进行比较的研究；②1 个月内接受放射治疗或放化疗同步患者；③样本量较少的文献（总样本＜20 或单组样本＜10）；④资料不完整或重复发表的文献等。

1.4 数据提取

由两名研究者独立筛选文献，如果文献中未报告中性粒细胞减少症等相关结果，则将其排除在外，最后使用统一资料提取发表的相关数据；最后由第三位研究者对数据进行核对。如研究使用不同剂量的PEG-rhG-CSF，则会根据统计分析要求优先获取6 mg 或100 μg/kg 的数据。

1.5 质量评价

对纳入随机对照试验，由两名研究者依据Cochrane 系统评价手册[6]进行独立偏倚风险评估，存在任何分歧都通过协商一致解决，评估内容包括：①随机分配的方法；②分配方案隐藏的实施；③盲法的实施；④结局评价盲法的实施；⑤结局数据的完整性；⑥选择性报告；⑦其他偏倚来源。根据研究者的判断，每一篇被纳入的文献都被评为存在“低”“高”或“不清楚”的偏倚风险。

1.6 统计分析

使用RevMan 5.4.1 进行统计分析。二分类变量采用相对危险度（risk ratio，RR）表示分析结果，连续性变量采用均数差（mean deviation，MD）表示分析结果，各效应量均提供其95%置信区间（confidence interval，CI）。通过χ2检验及I2统计量判断统计学异质性，若各研究间无统计学异质性（P＞0.1 和I2≤50%），采用固定效应模型分析；反之，在分析异质性来源及排除临床异质性后采用随机效应模型分析。采用倒漏斗图评价文献发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选

通过关键词检索相关数据库得到1 163 篇已发表文献，经剔重、阅读题目、摘要后得到31 篇，最后阅读全文筛选得到11 篇[7-17]文献可供Meta 分析。文献筛选流程见图1。纳入研究的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究的基本特征

续表

2.2 纳入研究的偏倚风险评价

使用Cochrane 系统评价手册评估纳入研究的偏倚风险，结果发现所有研究均为随机对照研究，有6 项研究[8，10-12，14，16]描述了随机序列产生的方法；研究均采取开放试验，结果不受到盲法影响；有两项研究[11-12]说明为已注册的临床试验，其他研究未说明，故不清楚是否存在选择性报告。纳入的RCT 有中等偏倚风险，偏倚风险评价结果见表2。

表2 纳入研究的偏倚风险评估

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 化疗后FN 发生率

报道化疗后第1 周期FN 发生率的4 项研究[8，10-11，15]间不存在异质性（P=0.94，I2=0%），采用固定效应模型分析提示PEG-rhG-CSF 组在化疗后第1 周期发生FN 的风险较rhG-CSF 低，但两组间无明显统计学差异[RR=0.88，95%CI（0.39～2.01），P=0.76]；对5 项 研 究[7，9，12-14]进行多个化疗周期总FN发生率的结局评价（P=0.23，I2=31%），也 提 示PEG-rhG-CSF 组 发 生FN 的风险更低，但差异没有统计学意义[RR=0.92，95%CI（0.66～1.28），P=0.62]，见图2。

图2 两组多个化疗周期总FN 发生率的Meta 分析森林图

2.3.2 化疗后Ⅲ/Ⅵ度中性粒细胞减少的发生率

只有1 项研究[9]报道化疗全周期Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率，因此对报道化疗后第1 周期Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少发生率的6 项[9，10-11，15-17]研究进行Meta 分析，6 项研究没有异质性（P=0.17，I2=36%），PEG-rhG-CSF 组与rhG-CSF 组分析结果有统计学差异[RR=0.86，95%CI（0.77～0.96），P=0.006]，见图3。

图3 两组化疗后第1 周期Ⅲ/Ⅵ度中性粒细胞减少的发生率的Meta 分析森林图

2.3.3 Ⅳ度中性粒细胞减少的持续时间

报道化疗全周期Ⅳ度中性粒细胞减少的持续时间的研究只有1 项[9]，因此对6 项[8-10，12，15-16]报道化疗后第1 周期Ⅳ度中性粒细胞减少的持续时间的研究进行结局评价。研究之间有明显异质性（P=0.008，I2=68%），排除临床异质性后使用随机效应模型对结果进行分析。Meta 分析发现两组间无统计学差异[MD=-0.26，95%CI（-0.53～0.01），P=0.06]，见图4。

图4 两组化疗后第1 周期Ⅳ度中性粒细胞减少的持续时间的Meta 分析森林图

2.3.4 中性粒细胞减少恢复时间

5 项研究[8，11-12，15-16]报道了化疗后中性粒细胞减少恢复时间（P=0.28，I2=21%），分析发现PEG-rhG-CSF 和rhG-CSF 恢复化疗后中性粒细胞正常所需时间相似[MD=-0.25，95%CI（-0.56～0.05），P=0.10]。

2.3.5 抗生素使用率

4 项研究[7，12，16-17]报道了化疗期间预防性使用抗生素（P=0.23，I2=31%），Meta 分析结果显示PEG-rhG-CSF 组较rhG-CSF 组抗生素使用率低，但统计学分析两组间不存在明显差异[RR=0.72，95%CI（0.43～1.20），P=0.21]。

2.3.6 不良反应

多数研究都报道使用PEG-rhG-CSF 和rhG-CSF最常见的药品不良反应为骨痛或骨骼肌肉痛，其中有8 项研究[8-12，14，16-17]报道了具体骨痛或骨骼肌肉痛的发生情况，但发现这些研究存在异质性（P=0.02，I2=58%），排除临床异质性后采用随机效应模型分析。从图5 发现，两组骨痛或骨骼肌肉痛的发生情况没有统计学差异[RR=0.96，95%CI（0.52～1.78），P=0.89]。从 分 析 中 去 除Xie 等[9]的研究时，异质性有明显降低（P=0.15，I2=36%），但去除该项研究数据后并没有影响结果（P=0.49）。3 项研究[7，9-10]报道了3～4 级不良反应的发生率（P=0.39，I2=0%），Meta 分析结果两组间差异无统计学意义[RR=0.54，95%CI（0.25～1.17），P=0.12]。

图5 两组骨痛或骨骼肌肉痛的发生率的Meta 分析森林图

2.4 发表偏倚

为反映研究的发表偏倚，采用化疗后第1 周期Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率的结果指标制作漏斗图，纳入的研究均在图中95%线性范围内，但漏斗两侧存在不对称分布，说明有一定发表偏倚，见图6。

图6 文献发表偏倚

3 讨论

3.1 PEG-rhG-CSF 在一级预防使用中的优势

本研究系统分析乳腺癌患者化疗后使用PEG-rhGCSF 与rhG-CSF 相关结局指标，其中在降低化疗后FN 发生率方面，PEG-rhG-CSF 较rhG-CSF 可以相对降低化疗后第1 周期FN 和多个化疗周期总FN 的发生风险12%和8%，但PEG-rhG-CSF 较rhG-CSF 并没有明显优势，这与Li X 等[18]、黄丽等[19]和孙习鹏等[20]的研究结果相似。由于只有1项研究报道乳腺癌患者化疗全周期Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率，故只对报道化疗后第1 周期Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少发生率的研究进行Meta分析。Meta 分析发现PEG-rhG-CSF 较rhG-CSF能有效降低化疗后第1 周期Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率，这与其他研究[18-20]所得结果不同。Li X 等[18]研究中PEG-rhG-CSF 和rhG-CSF 预防乳腺癌患者化疗后Ⅲ度以上中性粒细胞减少的发生率作用相似，但纳入的研究间存在明显的异质性。而黄丽等[19]和孙习鹏等[20]的研究表明，两药对降低化疗后第1 周期Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率没有差异，但研究对象不止是乳腺癌患者。本研究的对象均为乳腺癌患者，且研究间差异无统计学意义，所得结论可能支持推荐乳腺癌患者在化疗后第1 周期优先选择PEG-rhG-CSF用于预防中性粒细胞减少。有观察性研究和前瞻性研究证据表明[21]，发生FN 最大风险在化疗第1 周期，因此防止化疗后第1 周期Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少可能有助于降低FN 的发生率。另有研究比较PEG-rhG-CSF 在乳腺癌、肺癌、妇科肿瘤、消化道肿瘤及淋巴瘤中一级预防与二级预防的疗效，结果表明经一级预防后FN 发生率为3%，二级预防后FN 发生率为13%[22]。本研究中发现PEG-rhG-CSF 较rhG-CSF 相对降低化疗后第1 周期FN 的发生率高于多个化疗周期总FN 的发生率（12%＞8%），也说明在化疗后第1 周期使用PEGrhG-CSF 对降低FN 的发生率方面可能更有优势。同时，在PEG-rhG-CSF 一级预防下，42%的患者完成了足量足周期化疗，二级预防下32%的患者完成足量足周期化疗[22]。所以乳腺癌患者在早期使用PEG-rhG-CSF，可能具有降低抗生素的使用率，减少住院率与住院时间，具有一定经济学优势，对医保政策提供循证依据。

在Ⅳ度中性粒细胞减少的持续时间、中性粒细胞减少恢复时间方面，分析结果显示PEG-rhGCSF 较rhG-CSF 没有明显优势，这与其他研究[18-20]的分析结果相同。本研究还进行了抗生素使用率方面的Meta 分析，结果提示PEG-rhG-CSF 并没有降低抗生素的使用率。药品不良反应方面，主要评价了PEG-rhG-CSF 和rhG-CSF 相关骨痛或骨骼肌肉痛的发生率和3～4 级不良反应发生率。虽然文献异质性较大，但在去除一项研究后异质性明显降低，而结果并没有受到影响，证明PEGrhG-CSF 不会增加骨痛或骨骼肌肉痛的发生率。同时两药在3～4 级不良反应的发生率也没有差异，表明使用PEG-rhG-CSF 和rhG-CSF 一样安全。

综上所述，乳腺癌患者化疗后使用PEG-rhG-CSF和rhG-CSF，在预防FN 发生率、Ⅳ度中性粒细胞减少的持续时间、中性粒细胞减少恢复时间、抗生素使用率和不良反应等方面无明显差异。但本研究显示PEG-rhG-CSF 在预防化疗后第1 周期Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少方面更有效，推荐早期使用PEG-rhG-CSF，用于乳腺癌患者化疗后中性粒减少的一级预防。

3.2 PEG-rhG-CSF 在疫情防控中的优势

我国临床应用rhG-CSF 存在提前用药和延迟用药及患者依从性不佳的现状[23]，而PEG-rhGCSF 相比rhG-CSF 因注射次数少，特别是部分离医院远的肿瘤患者无须每天来医院注射，可提高患者依从性，在减轻医护人员和肿瘤患者的负担方面更有益处。同时，在新冠肺炎疫情常态化防控背景下，PEG-rhG-CSF 一个化疗疗程只需要一次给药，减少患者来院注射和抽血的次数[24]；本研究推荐PEG-rhG-CSF 用于乳腺癌患者化疗后中性粒减少的一级预防，可能有效避免此类患者因中性粒细胞减少再住院治疗的风险，缩短住院治疗时间，降低在院患者新冠肺炎交叉感染的风险。因此，PEG-rhG-CSF 较rhG-CSF 在真实世界临床诊疗环境和新冠肺炎疫情常态化防控背景下更有优势。

3.3 研究的特点和局限性

本次研究纳入近十年的随机对照试验，特别是近5 年研究居多，基本包括常见的乳腺癌化疗方案，对临床应用PEG-rhG-CSF 有参考意义。纳入分析的研究为中国和韩国开展的随机对照试验，对于东亚乳腺癌人群选用PEG-rhG-CSF 或rhG-CSF预防化疗后中性粒细胞减少症具有一定指导意义。

本研究也有一定局限性：①纳入的随机对照试验质量评价不高，多数研究未描述具体的随机分配方法，分配隐藏情况等评价难以判断，导致文献偏倚风险增加；②多数研究的样本量小，研究间化疗方案、化疗周期不同，且PEG-rhG-CSF或rhG-CSF 使用剂量和使用时机也有差异，可能导致临床异质性风险增加；③纳入的研究均为RCT，没有真实世界中患者的用药研究，结果还有待进一步验证。

4 小结

PEG-rhG-CSF 较rhG-CSF 在降低乳腺癌患者化疗后第1 周期Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率方面效果更好，推荐PEG-rhG-CSF 用于一级预防。同时，在新冠肺炎疫情常态化防控背景下，PEGrhG-CSF 可明显减少患者在医院暴露的机会，避免新冠肺炎交叉感染的风险，有助于新冠肺炎疫情的防控工作。