TSH 抑制治疗对甲状腺癌患者根治术后甲状腺功能及远期预后的影响

张惠，常保萍

（1.河南省灵宝市第一人民医院外科，河南 灵宝 472500；2.河南科技大学一附院肿瘤内科，河南 洛阳 471000）

为保证切除术后机体内分泌的稳定，甲状腺癌患者通常需要接受长期内分泌治疗，调节体内甲状腺相关激素水平以弥补甲状腺功能缺失部分，继而调节甲状腺在能量代谢、蛋白质转化、脂肪代谢等方面的平衡能力。临床常见治疗方案包括激素替代治疗及促甲状腺激素（TSH）抑制治疗，两者均采用外源性左旋甲状腺素摄入方式补充甲状腺激素分泌不足情况，但作用机制及激素补充程度略有不同，后者更能利于患者生活质量的保障[1]。甲状腺癌发病与TSH 有密切关联，而TSH 抑制治疗是通过接受高剂量左旋甲状腺素治疗后抑制TSH分泌水平，进而降低术后复发概率。本研究主要探讨TSH 抑制治疗对甲状腺癌根治术后患者甲状腺功能改变及远期预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018 年1 月—2020 年1 月于本院诊断并行手术治疗的96 例甲状腺癌患者为研究对象，依据术后用药方案不同分为对照组和观察组，各48例。观察组中男性10 例，女性38 例；年龄32～65 岁，平均年龄（45.53±3.15）岁；疾病类型：乳头状癌40 例、滤泡状癌7 例、髓样癌1 例；手术类型：全切除术7 例、次全切术41 例。对照组中男性9 例，女性39 例，年龄31～68 岁，平均年龄（46.30±4.10）岁；疾病类型：乳头状癌38 例、滤泡状癌8 例、髓样癌2 例；手术类型：全切除术6 例、次全切术42 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有同质性。本研究经医院伦理委员会审批通过，患者及其家属知情同意，并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①术后一般体征良好，预估生存期＞2 年；②肿瘤周围组织病理检查显示信号传导及转录激活蛋白3（STAT3）阴性；③心肺功能良好；④既往营养良好。排除标准：①合并其他肿瘤；②低蛋白血症；③血糖控制不佳；④哺乳期或妊娠期；⑤失访者。

1.3 方法

对照组患者术后予以左旋甲状腺素钠（优甲乐，德国默克公司生产，批准文号H20140052）口服，初始剂量50 μg/d，顿服，2 周后改为100 μg/d，维持该剂量并使得血清TSH 维持在0.3～5.0 mU/L。观察组予以优甲乐初始剂量50 μg/d 顿服，后逐渐增加剂量使TSH 控制在0.1～0.5 mU/L，单次增加幅度控制在25～50 μg，TSH 达到目标水平后维持该剂量。每月监测TSH 水平并调整剂量，均连续用药2 年。

1.4 观察指标

①比较两组甲状腺功能指标：于治疗前、治疗后6 个月及12 个月，采集患者静脉血，以免疫分析法检测血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离四碘甲状腺原氨酸（FT4）水平；②比较两组STAT3 表达：于治疗前、治疗后6 个月及12 个月，以穿刺形式获得肿瘤切除部位周围组织，以S-P 法测定受检组织中STAT3 表达情况；③比较两组心率变异性及骨密度：行24 h 动态心电图监测，以双通道调幅磁带记录仪计算全部窦性RR 间期标准差（SDNN）作为心率变异性评估项目[2]；取X 线骨密度仪测定L1～4腰椎骨密度；④比较两组复发率：记录随访2 年间的复发病例。

1.5 统计学分析

数据均录入SPSS 22.0 软件进行处理，计量资料以（±s）表示，采用t 检验；计数资料以（n）表示，采用χ2检验，检验水准为0.05。

2 结果

2.1 两组甲状腺功能相关指标比较

两组治疗后6 个月、12 个月时FT3、FT4高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后甲状腺功能比较

2.2 两组STAT3 表达率比较

两组治疗前及治疗6 个月后 STAT3 阳性表达率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗12 个月STAT3 阳性表达率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组STAT3 阳性表达率比较（%）

2.3 两组心率变异性及骨密度比较

观察组治疗前及治疗6 个月后SDNN 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗后12 个月SDNN 小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗后各时间段骨密度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组心率变异性、骨密度比较

2.4 复发率比较

随访结束时，两组患者均全部存活，观察组复发6 例、对照组复发11 例，两组复发率比较，差异无统计学意义（χ2=1.787，P=0.181）。

3 讨论

3.1 甲状腺功能及甲状腺癌治疗现状

甲状腺是内分泌系统中最大的腺体，最主要的功能是合成甲状腺激素，在维持机体基础物质运转代谢中起重要作用。甲状腺癌好发人群集中于中青年女性，属于内分泌系统恶性肿瘤，依据肿瘤细胞分化程度可分类为分化型及未分化型，临床病例以前者多见，其中分化型甲状腺癌（DTC）经根治术治疗后，患者的存活时间可长达15 年，预后通常良好。尽管手术根除是甲状腺癌的主要治疗方案，但在甲状腺次切除或全切除后可造成甲状腺激素分泌量不足，进而造成机体内分泌失衡，患者术后常需接受外源性甲状腺激素的摄入治疗，以维持甲状腺的正常生理功能。目前临床上常用的甲状腺激素补充方式有两种：激素替代治疗及TSH 抑制，均属于长期口服左旋甲状腺素治疗模式，但二者的差异在于TSH 抑制为超剂量应用，而左旋甲状腺素化学结构类似于TSH，大剂量口服后增加了血清中TSH 类似物水平，促使垂体反馈抑制TSH 的分泌，并降低血清中TSH 含量，进而降低因高水平TSH 而导致的肿瘤复发[3]，也是临床较为常见的一种药物治疗方案。

3.2 TSH 抑制治疗对STAT3 表达阳性率的影响

随着基因研究技术的进步，基因与肿瘤发生发展之间的关联得到进一步探讨，STAT3 是近年来研究较多的肿瘤相关基因之一，该蛋白在肿瘤基因转录及表达中具有重要意义，持续阳性表达增加了细胞磷酸化活化概率，可参与多种肿瘤的发生、发展与预后过程[4]。本研究结果显示，两组治疗前及治疗6 个月后STAT3 阳性表达率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗12 个月STAT3 阳性表达率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），分析原因主要为长期TSH 抑制治疗能促使体内LKBI 基因抑制RET 基因活化后的RET/PTC 肿瘤基因表达，而RET/PTC 表达能力对STAT3 是否出现阳性表达至关重要，TSH抑制治疗可抑制RET/PTC 基因表达，进而抑制STAT3 阳性表达，甲状腺癌复发概率进一步降低。TSH 抑制治疗药物调整时间较长，因此在治疗12个月后两组STAT3 阳性率才呈现出统计学差异，但仍可说明TSH 抑制治疗在预后质量控制方面的优势，当然，随访时间较短及样本量较少也可能影响研究结果。

3.3 TSH 抑制治疗对心率变异性及骨密度的影响

有学者提出[5]，长期抑制TSH 可增加甲亢、骨质疏松甚至心血管病变等风险，亦有文献提出[6]，老年甲状腺癌患者长期TSH 抑制治疗后心肌缺血及心血管不良事件发生率增加。上述事件的发生可能与TSH 抑制治疗后致使自主神经失衡有关，长期自主神经功能失调可逐步引起心室不均匀复极进而出现房颤等心律失常。心律失常作为循环系统病变最常见反应，而心率变异性能有效预测心律失常的发生。本研究结果显示，观察组治疗前及治疗后6 个月SDNN 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗后12 个月SDNN 小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示随用药时间延长，观察组SDNN 降低逐渐明显，证明TSH 抑制治疗的确存在导致心血管不良事件发生的风险，长期高剂量左旋甲状腺素治疗导致患者处于亚甲亢后机体对胰岛素的敏感性降低，或者血浆X 因子活性提升后触发高凝状态，且高剂量药物协同儿茶酚胺可增强交感神经兴奋性[7]，因此引起心血管病变。针对此情况应动态监控心血管功能，视情况调整应用剂量。

此外，本研究中两组治疗后各时间段骨密度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），与甄东[8]研究结果基本一致，分析认为一方面可能与样本量人群年龄有关，接近或超过绝经年龄女性在长期低TSH 水平下存在骨量丢失甚至骨质疏松风险[9]；另一方面可能与用药抑制时间较短有关，另外亦可能与测量间隔时间较短有关。

3.4 TSH 抑制治疗对复发率的影响

针对远期疗效评估中，本研究显示随访结束时观察组复发6 例、对照组复发11 例，两组复发率并无显著差异（P＞0.05），认为在甲状腺切除术后，无淋巴结转移或者肿瘤直径越小的患者，凭借手术即可取得完全缓解的可能性越高，在使用TSH 抑制剂后更多的是调节患者甲状腺功能，但对远期复发并不会产生显著影响。

综上所述，甲状腺癌患者术后采用TSH 抑制治疗能更好且有效地维持体内甲状腺相关激素水平、维持甲状腺的正常生理功能，能有效抑制肿瘤切除部位周围组织中的STAT3 阳性表达能力，在复发控制方面有一定优势，但是有诱发心血管病变的风险，在临床应用中应长期监控用药反应及相关并发症，尤其是循环系统的异常改变，并合理调整剂量，达到最优化治疗目的。