贝伐珠单抗靶向治疗联合TC 化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察

曾红梅，李欣

（1.宜昌市秭归县人民医院肿瘤科，湖北 秭归 443600；2.宜昌市第二人民医院放疗科，湖北 宜昌 443000）

非小细胞癌（Non-small Cell lung Cancer，NSCLC）为肺癌常见病理类型，大部分患者早期临床症状隐匿，随病情进展至中晚期出现胸痛、胸闷、咳嗽或咳血等表现方被确诊[1]。诱发机制包含遗传、环境污染、长期吸烟或吸入有害气体等，临床针对晚期患者通常采取单药或联合药物化学治疗、分子靶向治疗及姑息性放射治疗等综合性手段为主[2]。然因个体差异较大，化疗毒副作用较为明显，临床疗效也不尽相同。相关研究发现[3]，血管内皮生长因子（vascular endothlial growth factor，VEGF）作为血管生长早期启动因子，能促进癌组织血管内皮细胞异常迁移或增殖，最终介导肿瘤微环境中血管异常行为。贝伐珠单抗为高选择性组织人源化IgGl 单克隆抗体，通过与VEGF 结合而抑制癌细胞异常增殖或转移，以及新生血管异常形成，达到控制病情进展，延长患者生存周期的目标。既往学者研究证实[4-5]，贝伐珠单抗可提高晚期癌症患者客观缓解率与疾病总体控制率，延长无进展生存期，作用持久且疗效显著。血清癌胚抗原（carcino-embryonic-antigen，CEA）、细胞角蛋白19 片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen21 -1，CYFRA21-1）水平与中晚期NSCLC 的肿瘤负荷、转移相关，可作为治疗反应与预后的辅助评估指标[6]。基于此，本研究纳入我院收治的50 例晚期非小细胞肺癌患者为研究对象，观察贝伐珠单抗靶向治疗联合TC 化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的效果及对血清VEGF、CEA、CYFRA21-1 水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经院内医学伦理委员会批准同意，选择2017 年1月—2020 年12 月我院收治的50 例晚期非小细胞肺癌患者作为研究对象，纳入标准：均符合NCCN 2008 年非小细胞肺癌临床实践指南更新[7]中的诊断标准；经影像学、病理组织学确诊；无法接受手术治疗；TNM 分期均为Ⅲ、Ⅳ期；预计生存期＞90 d；均对本研究知情了解，自愿参与并签署知情同意书。排除标准：鳞状细胞癌者；合并其他严重肺部疾病者；伴有其他严重感染性疾病或慢性疾病者；近期接受其他抗癌治疗者；病灶复发或中途退出治疗者。按照随机数字表法分为对照组和观察组，各25 例，对照组男性14 例、女性11 例，年龄42～73 岁，平均年龄（56.45±13.29）岁；临床分期：Ⅲ期18 例，Ⅳ期7 例。观察组男性13 例，女性12 例，年龄41～72 岁，平均年龄（45.94±13.41）岁；临床分期：Ⅲ期17例，Ⅳ期8例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组接受TC 化疗方案治疗：第1 天给予250 mL 葡萄糖溶液与175 mg/m2紫杉醇（哈尔滨莱博通药业有限公司，国药准字H20067522，规格：5 mL ∶30 mg）混合后静脉滴注；第2 天给予250 mL 葡萄糖溶液与300～400 mg/m2卡铂（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20044177，规格：100 mg）混合后静脉滴注。21 d 为1 个疗程，共治疗3 个疗程，每个疗程之间间隔1 周。

观察组予以贝伐珠单抗靶向治疗联合TC 化疗方案：TC 化疗方案同对照组，化疗第1 天给予7.5 mg/m2贝伐珠单抗注射液[Roche Pharma（Switzerland）Ltd.，批准文号S20120069，规格：400 mg（16 mL）/瓶]静脉滴注，21 d 为一个疗程，每个疗程给药1 次，治疗3 个疗程后进行疗效评定。

1.3 观察指标

①临床疗效：依据实体瘤疗效评价标准[8]将本次临床疗效标准分为疾病进展、病情稳定、部分缓解与完全缓解四个等级，其中完全缓解：病灶消失且无复发迹象；部分缓解：病灶面积减小≥50%；稳定：病灶面积减少＜50%或增大＜25%）；进展：病灶面积增大≥25%。临床缓解率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%；疾病控制率=（完全缓解+部分缓解+稳定）/总例数×100%。②肿瘤标志物水平：常规抽取患者5 mL 空腹外周静脉血，采用电化学发光法测试治疗前后血清癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19 片段抗原21-1（CYFRA21-1）水平，血清CEA 正常参考值0～5 ng/mL；血清CYFRA21-1 正常参考值0～3.3 ng/mL，采用酶联免疫吸入试验检测治疗前后血清VEGF 水平。③生活质量：采用癌症患者生活质量表（EORTC-QLQ-C30）[9]评定两组治疗前后生活质量，该表共30 个条目，包含5 个功能领域、3 个症状维度、6 个单一症状条目和1个总体健康，每个领域0～100 分，其中健康状况和功能领域得分与生活质量成正比，症状领域得分与生活质量成反比。④不良反应发生率：观察记录两组患者治疗期间白细胞减少、血小板减少、胃肠道反应、骨髓抑制、蛋白尿等发生率。

1.4 统计学方法

选用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用（±s）表示，行t 检验，计数资料用[n（%）]表示，行χ2检验，以P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组临床缓解率与疾病控制率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组血清VEGF、CEA、CYFRA21-1 水平比较

治疗前，两组血清VEGF、CEA、CYFRA21-1水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组VEGF、CEA、CYFRA21-1 水平均低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组血清VEGF、CEA、CYFRA21-1 水平比较（±s）

表2 两组血清VEGF、CEA、CYFRA21-1 水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05

组别 例数 VEGF（pg/mL） CEA（ng/mL） CYFRA21-1（ng/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 25 305.21±24.34 259.12±19.84* 18.44±3.74 9.12±1.48* 24.21±2.34 6.12±1.84*观察组 25 306.97±25.87 231.01±15.14* 17.42±2.89 4.78±0.96* 23.97±2.87 3.01±0.76*t 值 0.248 5.632 1.079 12.301 0.324 7.811 P 值 0.805 0.000 0.286 0.000 0.747 0.000

2.3 两组EORTC-QLQ-C30 评分比较

治疗前，两组患者EORTC-QLQ-C30 评分差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组健康状况、功能领域评分均高于对照组，症状维度评分低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组EORTC-QLQ-C30 评分比较（±s，分）

表3 两组EORTC-QLQ-C30 评分比较（±s，分）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05

组别 例数 健康状况 功能领域 症状领域治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 25 62.15±5.58 72.15±8.43* 52.29±8.36 66.77±9.42* 75.78±8.47 57.54±9.34*观察组 25 62.11±4.92 81.52±9.67* 51.56±7.37 75.47±8.61* 76.68±7.49 47.17±8.23*t 值 0.027 3.671 0.328 3.409 0.398 4.165 P 值 0.979 0.001 0.745 0.001 0.692 0.000

2.4 两组不良反应发生率比较

观察组不良反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组不良反应发生率比较[n（%）]

3 讨论

据2020 年最新公布的癌症统计表中可以看出肺部恶性肿瘤仍是癌症发病率、死亡率第一位疾病，其中80%以上为NSCLC[10]。有研究显示[11]，70% NSCLC 患者得到临床诊断后已经属于局部晚期或发生转移。随着医学研究和临床项目的出新，晚期NSCLC 患者多采用含铂双药化疗来抑制疾病进展，可延长患者中位生存期8～10 个月。但部分患者在该化疗方案中耐药性较高，化疗敏感性降低，致使治疗效果及对延长患者生存期限效果并不明显，含铂双药化疗发展应用也进入了平台期，患者亟须更加有效的药物和治疗方式。贝伐珠单抗靶向治疗早在十几年前作为第一种治疗肺癌的血管生成抑制剂被研发出，也被相关指南强烈建议用于晚期非小细胞肺癌治疗中。

3.1 贝伐珠单抗靶向治疗联合TC 化疗方案治疗晚期NSCLC 的效果分析

贝伐珠单抗作为一种靶向药物，具有半衰期长、人源性及高选择性等优势，可抑制肿瘤细胞的发展，与表皮生长因子受体结合后可有效阻止表皮生长因子和相对应蛋白受体结合，起到抑制肿瘤细胞增长和促进凋亡的作用。本研究结果显示，观察组临床缓解率与疾病控制率均明显高于对照组（P＜0.05），提示贝伐珠单抗靶向治疗联合TC 化疗方案治疗可有效提高晚期非小细胞肺癌患者治疗效果。分析认为VEGF 是导致机体内血管异常增生活动的关键介质之一，通过持续与相对应蛋白受体结合，可提高异常血管通透性，变相促进血管内皮细胞异常增殖和迁移[12]。此外，贝伐珠单抗可启动补体和抗体介导的毒效应，利用机体免疫机制对肿瘤细胞起到致死作用。再联合TC 化疗方案治疗，不但能缓解毒副作用，而且还能增加药物耐受性，进而提高晚期非小细胞肺癌患者的治疗效果。

3.2 贝伐珠单抗靶向治疗联合TC 化疗方案治疗对晚期NSCLC 肿瘤标志物水平的影响

VEGF、CEA 及CYFRA21-1 是3 种 血 清 肿瘤标志物，VEGF 是诱导肿瘤血管形成最强、特异性最高的血管生长因子，CEA 水平与肿瘤分期密切相关，而CYFRA21-1 水平程度源于肿瘤细胞溶解和坏死程度，其对NSCLC 的检测敏感度高达70%，可作为该症预后和复发的主要预测因子[13]。本研究结果显示，观察组治疗后血清VEGF、CEA、CYFRA21-1 水平均低于对照组（P＜0.05），提示贝伐珠单抗靶向治疗联合TC 化疗方案治疗可有效降低晚期非小细胞肺癌患者肿瘤标志物VEGF、CEA、CYFRA21-1 水平。分析认为贝伐珠单抗是VEGF 的单克隆抗体，在治疗期间通过与VEGF 特异性结合，抑制VEGF 活性，阻断肿瘤细胞微环境营养供给，进而控制或延缓异常新生血管的形成和增殖；此外，VEGF 其阻断作用来抑制细胞进展的同时还能促进癌细胞化疗药物敏感性的产生，使其启动抗体与补体介导的毒效应，利用免疫机制来消灭癌细胞，进而降低或稳定血清CEA 与CYFRA21-1 水平。

3.3 贝伐珠单抗靶向治疗联合TC 化疗方案治疗对晚期NSCLC 生活质量的影响及安全性分析

EORTC-QLQ-C30 量表经国内学者多次应用于临床实践，被证实可信度、敏感度及实用性均较好，因此，在癌症患者生活质量调查中被广泛应用。本研究结果显示，观察组治疗后EORTCQLQ-C30 中健康状况与功能领域评分均高于对照组，症状维度评分低于对照组（P＜0.05），提示贝伐珠单抗靶向治疗联合TC 化疗方案治疗可提高晚期非小细胞肺癌患者生活质量。分析认为，贝伐珠单抗与TC 化疗方案联合使用时，可降低肿瘤内组织间隙压力，增强化疗药物的渗透性，提高治疗有效性的同时并具有良好的化疗增敏作用，既能增强药物耐受性，又可减轻毒副作用症状程度，使患者身体机能和健康状况得到大幅增强，进而提高患者治疗后的生活质量。故本研究又发现，观察组不良反应总发生率低于对照组（P＜0.05），提示贝伐珠单抗不仅能提高治疗效果，而且不会增加药物不良反应，具有较高的安全性。

综上所述，贝伐珠单抗靶向治疗联合TC 化疗方案能提高晚期非小细胞肺癌患者临床疗效，降低血清VEGF、CEA、CYFRA21-1 水平的同时提高患者生活质量，且不良反应低。