小柴胡汤辅助常规化疗对Ⅱ-ⅢA 期非小细胞肺癌术后患者CEA、CA199、CA125 水平的影响

盘锋，陈运芳

（1.正阳县人民医院肿瘤内科，河南 正阳 463600；2.驻马店市中心医院肿瘤内科，河南 驻马店 463000）

肺癌是我国乃至全世界最常见的恶性肿瘤之一，其中绝大多数为非小细胞肺癌[1]。肺癌的发病机制尚不明确，涉及多种因素与因子[2]。中晚期非小细胞肺癌具有复发和转移率高、恶性程度高、侵袭性强等特点，术后还需进行放化疗治疗，后者可降低患者术后局部复发率和远处转移率，从而延长患者生存时间，提高其生活质量[3]。但长期进行放化疗对肺癌患者有一定损伤，易出现各种毒副反应，且部分患者易出现耐药性，使治疗耐受度下降，从而降低治疗效果[4]。近年来随着中医学的研究发展，当前已有多种中药应用于恶性肿瘤的临床治疗，部分取得了较好疗效[5]。小柴胡汤属于和解少阳的方剂之一，出自张仲景的《伤寒论》，具有和解少阳、扶正祛邪等功效[6]。肿瘤标志物是一类恶性肿瘤患者特有的生化标志物，在肿瘤患者体液、血液、尿液的表达水平高于健康人，因此在早期筛查恶性肿瘤中具有重要作用[7]。CEA、CA199、CA125 为常见的肿瘤标志物，其表达水平可反映患者的预后与病情变化情况[8]。本研究主要探讨小柴胡汤辅助常规化疗对Ⅱ-ⅢA 期非小细胞肺癌术后患者CEA、CA199、CA125 水平的影响，以明确中西医结合治疗的价值与机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年2 月—2020 年8 月正阳县人民医院肿瘤内科诊治的Ⅱ-ⅢA 期非小细胞肺癌术后患者122 例作为研究对象。纳入标准：①调查资料完整；②患者入院时处于病情稳定期；③年龄20～70 岁；④卡氏评分（Karnofsky，KPS）≥60分；⑤预计生存期≥3 个月；⑥病理诊断为Ⅱ-ⅢA 期非小细胞肺癌；⑦顺利完成手术，具有术后放化疗的指征。排除标准：①治疗结束后失访患者；②无法获得治疗相关资料或资料不完整的患者；③合并严重的心、肾和脑血管疾病患者；④术后病理证实为小细胞肺癌或肺良性肿瘤者；⑤存在放化疗禁忌证者；⑥存在精神病史、脑器质性疾病史者。根据随机数字信封抽签原则分为联合组与对照组，各61 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究经正阳县人民医院伦理委员会批准，患者知情同意，并签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较[（±s），n]

表1 两组一般资料比较[（±s），n]

组织类型（高分化/中分化/低分化）联合组 61 5.62±0.32 56.77±2.19 33/28 21.84±2.11 2.33±1.48 24 22/30/9对照组 61 5.55±0.28 56.10±3.87 34/27 21.19±3.89 2.67±1.24 25 24/28/9 t/χ2 值 0.122 0.544 0.033 0.411 0.309 0.034 0.156 P 值 0.921 0.489 0.856 0.661 0.671 0.854 0.925组别 例数 肿瘤最大直径（cm） 年龄（岁） 临床分期（Ⅱ期/ⅢA） （kg/m2） 病程（年） 淋巴结转移体质指数

1.2 方法

对照组给予常规放化疗治疗：采用6MVX 线切线野照射进行放疗，照射剂量48 Gy/24 次，2 Gy/次，1 次/d；化疗使用环磷酰胺（美国百时美施贵宝公司，批号H20090547）500 mg/m2，第1 天静脉滴注；紫杉醇（德国Baxter 公司，批号H20110407）175 mg/m2，第1 天静脉滴注，21 d为1 个治疗周期，观察3 个治疗周期。

联合组在对照组治疗基础上给予小柴胡汤辅助治疗：组方为柴胡24 g、大枣4 枚、黄芩9 g、半夏9 g、人参9 g、炙甘草9 g、生姜9 g，经过正阳县人民医院中药剂制备室制备小柴胡汤200 ml，隔日口服1 次，3 周为1 个治疗周期，观察3 个治疗周期。

1.3 观察指标

①术后恢复情况：记录两组手术时间、术中出血量、清扫淋巴结总数、术后胸管留置时间、术后住院时间；②毒副反应情况：记录两组治疗期间出现的放射性皮炎、脱发、消化道反应、骨髓抑制等毒副反应情况；③血清肿瘤标志物含量变化：于治疗前后空腹抽取静脉血2～3 ml，分离血清后采用电化学发光免疫分析法检测血清CEA、CA199、CA125 含量，检测试剂盒都购自上海生工公司，参考值：CEA ＞5 ng/ml，CA199 ＞37 U/ml，CA125 ＞35 U/ml；④T 淋巴细胞比例变化：于治疗前后利用Epics Elite Esp 流式细胞计来检测患者的CD3+、CD4+T 淋巴细胞比例。

1.4 统计方法

应用SPSS 23.00 统计学软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，采用t 检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组术后恢复情况比较

两组手术时间、术中出血量、清扫淋巴结总数、术后胸管留置时间、术后住院时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组术后恢复情况比较（±s）

表2 两组术后恢复情况比较（±s）

组别 例数 手术时间（min） 术中出血量（ml） 清扫淋巴结总数（枚）术后胸管留置时间（d） 术后住院时间（d）联合组 61 153.33±20.44 130.00±3.84 7.56±0.44 5.10±0.13 9.92±0.24对照组 61 151.98±19.29 127.98±13.92 7.56±0.25 5.18±0.22 10.09±0.44 t 值 0.644 0.812 0.000 0.224 0.455 P 值 0.487 0.215 1.000 0.878 0.675

2.2 两组毒副反应情况比较

联合组治疗期间放射性皮炎、脱发、消化道反应、骨髓抑制发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组毒副反应情况比较[n（%）]

2.3 两组血清肿瘤标志物含量变化比较

两组治疗后血清CEA、CA199、CA125 含量低于治疗前，且联合组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组治疗前后血清肿瘤标志物含量变化比较（±s）

表4 两组治疗前后血清肿瘤标志物含量变化比较（±s）

注：与同组治疗前比较，①P＜0.05

组别 例数 CEA（ng/ml） CA199（U/ml） CA125（U/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后联合组 61 63.44±15.03 10.44±2.18① 90.93±12.11 23.85±5.10① 82.49±10.49 23.57±5.77①对照组 61 63.24±10.34 22.77±3.48① 90.98±10.43 45.29±4.67① 82.19±8.33 41.75±5.78①t 值 0.201 12.042 0.083 18.030 0.284 11.753 P 值 0.892 0.000 0.923 0.000 0.813 0.000

2.4 两组CD3+、CD4+T 淋巴细胞比例变化比较

两组治疗后CD3+、CD4+T 淋巴细胞比例高于治疗前，且联合组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组CD3+、CD4+T 淋巴细胞比例变化比较[（±s），%]

表5 两组CD3+、CD4+T 淋巴细胞比例变化比较[（±s），%]

注：与同组治疗前比较，①P＜0.05

组别 例数 CD3+ CD4+治疗前 治疗后 治疗前 治疗后联合组 61 58.33±7.92 65.27±8.13① 24.28±7.29 38.29±5.49①对照组 61 58.10±8.44 61.01±7.49① 24.12±8.11 31.09±5.11①t 值 0.201 8.194 0.182 19.483 P 值 0.722 0.003 0.699 0.000

3 讨论

3.1 非小细胞肺癌治疗现状

随着医学技术的提高，当前大量Ⅱ-ⅢA 期非小细胞肺癌具有手术指征，但需配合放化疗，进而降低复发率，并提高患者生存率[9]。环磷酰胺与紫杉醇的联合应用具有协同作用，可提高单药的化疗效果，诱发细胞凋亡，导致细胞分化受阻。X 线或γ 射线照射肿瘤所在部位，可通过电离辐射作用损伤DNA，引起DNA 损伤，进而造成细胞坏死或凋亡，但放化疗改善患者的长期预后作用效果不佳，且伴随较多毒副反应[10]。

3.2 小柴胡汤辅助常规化疗可降低患者治疗期间的毒副反应

本研究结果显示，两组手术时间、术中出血量、清扫淋巴结总数、术后胸管留置时间、术后住院时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；联合组治疗期间放射性皮炎、脱发、消化道反应、骨髓抑制发生率低于对照组（P＜0.05），表明小柴胡汤辅助常规化疗在Ⅱ-ⅢA 期非小细胞肺癌术后患者的应用并不影响手术进程，且可减少毒副反应。分析可知，放化疗治疗虽具有一定疗效，但也存在耐药性和毒副作用，多数患者在治疗后期易出现放射性皮炎、脱发、消化道反应、骨髓抑制等一系列毒副反应。而小柴胡汤出自《伤寒论》，属于和解少阳之方剂，组方中以柴胡为君药，也为少阳专药，具有疏邪透表、轻清升散、疏邪透表等功效[11]。黄芩为臣药，与柴胡相配具有协同作用，具有少阳相火等功效。方中半夏属于佐药，有助君臣药攻邪之功效，具有散结消痞、和胃降逆等功效[12]。人参、甘草、生姜与大枣为佐药与使药，具有和营卫、生津液、益胃气、扶正祛邪等功效[13]，因此小柴胡汤辅助常规化疗后，患者的毒副反应减轻，有利于患者快速康复。

3.3 小柴胡汤辅助常规化疗可降低患者肿瘤标志物的表达，有利于修复机体抵抗力

肿瘤标志物是当前诊断恶性肿瘤的有效标志物，在临床应用具有操作简单、无创、可重复进行、敏感性高等优点。本研究中两组治疗后血清CEA、CA199、CA125 含量低于治疗前，且联合组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。分析可知，CA199、CA125 均属于糖蛋白，其中CA125 是上皮性卵巢癌抗原中的糖蛋白类型，CA199 是一种糖链抗原，两者在多种恶性肿瘤中的含量明显升高[14]。CEA 是从结肠腺癌和胚结肠黏膜组织中分离的酸性糖蛋白，在恶性肿瘤中呈现高表达。CEA 的相对分子质量与IgA 相似，因此该因子会因肿瘤转移与血管-肿瘤细胞间的粘连而表达异常增加，且含有该因子的恶性肿瘤细胞可通过特殊形式进入转移级联程序[15]。小柴胡汤可抑制肿瘤细胞生长，促进癌细胞凋亡。方中人参以人参皂苷为主要成分，能减缓癌细胞的生长增殖速度，具有抗肿瘤细胞生长、转移、浸润、促进肿瘤细胞凋亡等作用。甘草以甘草酸为主要有效成分，可修复患者机体抵抗力，从而有利于抑制CEA、CA199、CA125 的释放[16-17]。因此，小柴胡汤辅助常规化疗后可降低患者的肿瘤标志物。

3.4 小柴胡汤辅助常规化疗可提高患者机体免疫反应，促进患者康复

在中晚期非小细胞肺癌的放化疗中，紫杉醇类药物可与微管蛋白结合，抑制微管结构的变形移动，从而消灭肿瘤细胞。但化疗并不能调节机体整体免疫功能，且不可缓解所有复发转移肺癌患者疾病。放疗对正常组织无或仅有很小的毒副反应，可促进机体免疫功能恢复。放疗在使用中也可能产生放射性皮炎，特别是肿瘤乏氧微环境，可使肿瘤干细胞产生放疗抵抗[18]。本研究显示，两组治疗后CD3+、CD4+T 淋巴细胞比例高于治疗前，且联合组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），从机制上分析，CD3+的分子表达均在人体T 细胞，是鉴定T 细胞的重要标记，其多肽链与T 细胞识别抗原受体形成复合物，进而发挥作用；CD4+T 淋巴细胞若降低，机体免疫反应诱导及效应也会降低，与此同时其抗肿瘤效力也会下降[19]。小柴胡汤可增加NK 细胞活性、激活巨噬细胞，提高抗肿瘤能力，促进机体特异性及非特异性免疫反应增强，进而有利于提高患者的抗肿瘤能力，提高康复率[20]。本研究尚存在一定缺陷，如样本量过少、设置的组别较少、未进行长期随访分析，将在后续研究中进行探讨。

综上所述，小柴胡汤辅助常规化疗在Ⅱ-ⅢA期非小细胞肺癌术后患者的应用不会影响手术进程，且能抑制血清CEA、CA199、CA125 的释放，可改善机体的免疫功能与减少毒副反应的发生。